timina

**Estrutura e identidade** - Base pirimidínica (de anel único), isto é, 5-metiluracila. Pirimidinas: Citosina, Uracila, Timina ("CUT the Py"). A timina tem um grupo metila em C5 que a uracila não tem. - Encontrada no DNA; a uracila a substitui no RNA. Pareia com a adenina por meio de 2 ligações de hidrogênio (G≡C tem 3, de modo que o DNA rico em GC tem temperatura de fusão mais alta). - Nucleosídeo: timidina. Nucleotídeo: monofosfato de timidina (dTMP).

**Por que o DNA usa timina em vez de uracila** - A citosina sofre desaminação espontânea e vira uracila. Se o DNA contivesse uracila normalmente, as enzimas de reparo não conseguiriam distinguir uma citosina desaminada de uma base nativa. - Como o DNA normalmente contém timina, a uracila no DNA é reconhecida como dano. A uracila DNA glicosilase (reparo por excisão de base) a remove, e então a AP endonuclease, a liase, a DNA polimerase β e a ligase completam o reparo. - A desaminação da 5-metilcitosina gera timina diretamente. Esse é um ponto quente comum de mutação em sítios CpG, e o pareamento incorreto resultante é mais difícil de reparar.

**Síntese (via de novo das pirimidinas)** - As pirimidinas são produzidas primeiro como ácido orótico e depois ligadas ao PRPP (o inverso da síntese de purinas, em que a base é construída sobre o arcabouço do PRPP). A CPS II (citosólica, usa glutamina) é a enzima limitante da velocidade. A aspartato transcarbamoilase e a di-hidroorotase também participam. - A ribonucleotídeo redutase converte UDP em dUDP. O dUDP se torna dUMP. - A **timidilato sintase** converte dUMP em dTMP, usando N5,N10-metileno-THF como doador de metila. O THF é oxidado a DHF e depois regenerado pela di-hidrofolato redutase (DHFR).

**Correlações clínicas / fármacos** - **5-Fluorouracil (5-FU)** e capecitabina: o metabólito FdUMP inibe covalentemente a timidilato sintase, causando "morte por falta de timina" ("thymineless death"). A leucovorina potencializa esse efeito ao estabilizar o complexo enzima–FdUMP–folato. - **Metotrexato** (também trimetoprima em bactérias, pirimetamina em protozoários): inibe a DHFR, o que reduz o THF e, assim, reduz a síntese de dTMP e de purinas. - A **hidroxiureia** inibe a ribonucleotídeo redutase, o que diminui a oferta de dNTP. - **Anemia megaloblástica** por deficiência de B12 ou folato: a síntese prejudicada de timidina causa síntese defeituosa de DNA com síntese de RNA/proteínas preservada, o que causa assincronia núcleo-citoplasmática e macro-ovalócitos. - **Acidúria orótica**: defeito da UMP sintase. Causa anemia megaloblástica que não responde a B12 ou folato, com amônia normal e sem hiperamonemia. Tratar com uridina. - A **deficiência de OTC** também eleva o ácido orótico, mas cursa com hiperamonemia. - Os **dímeros de timina** (induzidos por UV, entre timinas adjacentes) causam xeroderma pigmentoso quando o reparo por excisão de nucleotídeos é defeituoso (exinuclease UvrABC em bactérias; proteínas XP em humanos). Os pacientes têm fotossensibilidade extrema e alto risco de cânceres de pele. - A **síndrome de Lesch-Nyhan** envolve purinas (deficiência de HGPRT), e não pirimidinas, portanto não confunda as duas. - O catabolismo da timina produz β-aminoisobutirato e depois succinil-CoA. O catabolismo das purinas produz ácido úrico.

**Mnemônicos de alto rendimento** - "CUT the Py" (pirimidinas: C, U, T). "PURe As Gold" (purinas: A, G). - O DNA tem T; o RNA tem U.