ácido graxo sintase

A ácido graxo sintase é um complexo enzimático homodimérico e multifuncional, localizado no citoplasma, que realiza todo o processo de síntese de ácidos graxos por meio de um único polipeptídeo com sete domínios catalíticos distintos, além de um domínio da proteína carreadora de acil (ACP). O processo começa com a acetil-CoA carboxilase (ACC, a enzima limitante da velocidade), que converte acetil-CoA em malonil-CoA usando biotina e ATP. A FAS então adiciona repetidamente unidades de 2 carbonos (provenientes do malonil-CoA) a uma cadeia acil em crescimento ligada à ACP, usando NADPH (derivado da via das pentoses-fosfato e da enzima málica) como doador de elétrons para as etapas de redução, desidratação e nova redução em cada ciclo de alongamento. Esse ciclo se repete sete vezes para produzir o ácido graxo saturado de 16 carbonos, o palmitato, que é então liberado e pode ser alongado/dessaturado por outras enzimas (elongases, dessaturases) em outros ácidos graxos.

Importância clínica/bioquímica: - O citrato é o principal ativador alostérico da ACC (e, portanto, promove indiretamente a atividade da FAS) ao transportar acetil-CoA da mitocôndria para o citoplasma pela lançadeira do citrato quando há abundância de energia/glicose. - A insulina estimula a síntese de ácidos graxos (aumenta a transcrição da ACC e da FAS via SREBP-1c) no estado alimentado, promovendo o armazenamento de energia na forma de triglicerídeos. - O glucagon e a epinefrina inibem a ACC (por fosforilação), desviando o metabolismo da síntese de ácidos graxos para a oxidação de ácidos graxos durante o jejum. - A FAS costuma estar superexpressa em diversos cânceres (mama, próstata, ovário), sustentando a biogênese de membranas e a proliferação rápida, o que a torna um potencial alvo terapêutico (inibidores da FAS como orlistate e cerulenina estão sendo estudados como agentes antineoplásicos). - O malonil-CoA, substrato da FAS, também inibe a carnitina aciltransferase I, impedindo a síntese e a oxidação de ácidos graxos simultâneas (um importante ponto de controle regulatório do metabolismo lipídico).

Essa via é de alto rendimento para questões de bioquímica do USMLE Step 1 relacionadas à regulação do metabolismo lipídico, ao contraste entre os estados alimentado e de jejum e à compreensão das doenças metabólicas e da biologia do câncer.