malato desidrogenase

**Reação:** L-malato + NAD+ ⇌ oxaloacetato + NADH + H+ (reversível; o equilíbrio favorece fortemente o malato em condições padrão, mas a reação é puxada para frente no ciclo do TCA porque o oxaloacetato é rapidamente consumido pela citrato sintase).

**Isoformas:** - MDH1 (citosólica): participa da lançadeira malato-aspartato; também participa da gliconeogênese (o oxaloacetato é reduzido a malato na mitocôndria, exportado e então reoxidado a oxaloacetato no citosol, gerando o NADH citosólico necessário para a gliconeogênese). - MDH2 (matriz mitocondrial): etapa final do ciclo do TCA; regenera o oxaloacetato para condensar com acetil-CoA.

**Lançadeira malato-aspartato:** O NADH citosólico reduz o oxaloacetato a malato (MDH1) → o malato entra na matriz pelo antiporte malato-α-cetoglutarato → a MDH2 oxida o malato a oxaloacetato, produzindo NADH na matriz (alimenta o Complexo I, ~2,5 ATP) → o oxaloacetato é transaminado a aspartato (AST), que sai pelo antiporte glutamato-aspartato. É a principal lançadeira no fígado, no coração e no rim, e rende mais ATP que a lançadeira do glicerol-3-fosfato (que gera FADH2, ~1,5 ATP; predominante no músculo esquelético e no cérebro em algumas descrições). A lançadeira malato-aspartato é reversível, diferentemente da lançadeira do glicerol-3-fosfato.

**Outros papéis:** - Gliconeogênese: o oxaloacetato (da piruvato carboxilase na mitocôndria) precisa ser convertido em malato para sair da mitocôndria e, depois, de volta a oxaloacetato para a PEPCK. - Relacionada à enzima málica (malato → piruvato, gerando NADPH) na lipogênese; trata-se de uma enzima diferente e de um distrator comum.

**Regulação:** Inibição pelo produto (NADH); uma razão NADH/NAD+ alta desloca a reação para malato. Em estados com NADH alto (p. ex., metabolismo do etanol), o oxaloacetato é desviado para malato, prejudicando a gliconeogênese e o ciclo do TCA, o que contribui para a hipoglicemia de jejum em etilistas.

**Significado clínico/associações de alto rendimento:** - Metabolismo do etanol: a álcool desidrogenase e a acetaldeído desidrogenase elevam a razão NADH/NAD+ → piruvato → lactato (acidose lática), oxaloacetato → malato (redução da gliconeogênese → hipoglicemia), e promovem a síntese de ácidos graxos/esteatose hepática. - Hipóxia/isquemia: o NADH alto inibe o ciclo do TCA, incluindo a MDH. - Deficiência de MDH2: causa rara, autossômica recessiva, de encefalopatia epiléptica de início precoce. Variantes de MDH1 também foram relatadas em doença do neurodesenvolvimento. - Mutações de MDH1/MDH2: MDH2 é um gene de suscetibilidade tumoral associado a paraganglioma/feocromocitoma hereditário (junto com SDHx, FH), sustentando a ligação entre o ciclo do TCA e tumores. - O arsenito e outros inibidores de enzimas do ciclo do TCA (p. ex., enzimas dependentes de ácido lipoico) não inibem diretamente a MDH, que não é dependente de lipoato.

**Mnemônico do ciclo do TCA:** "Can I Keep Selling Sex For Money, Officer?" (Citrato, Isocitrato, α-Cetoglutarato, Succinil-CoA, Succinato, Fumarato, Malato, Oxaloacetato). Malato → oxaloacetato gera o terceiro NADH do ciclo (NADH da isocitrato DH, da α-KG DH e da malato DH; FADH2 da succinato DH; GTP da succinil-CoA sintetase). Por acetil-CoA: 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP/ATP.

**Pérolas para a prova:** Saiba que a MDH é dependente de NAD+ (não de FAD), é a última etapa do TCA, tem papéis citosólico e mitocondrial distintos, e sofre o efeito da razão NADH/NAD+ elevada induzida pelo etanol. Não confunda com a enzima málica (dependente de NADP+, malato → piruvato + CO2 + NADPH) nem com a lactato desidrogenase.