FAD

**Estrutura e síntese** - O FAD é produzido a partir da riboflavina (B2): riboflavina → FMN (flavocinase, usa ATP) → FAD (FAD sintetase, usa ATP). - É um grupo prostético, geralmente ligado de forma firme ou covalente à sua enzima (flavoproteína). - Estados redox: FAD (oxidado) ⇄ FADH• (semiquinona) ⇄ FADH₂ (reduzido). Pode carregar 1 ou 2 elétrons, o que é útil em reações que fazem a ponte entre carreadores de 2 elétrons e de 1 elétron.

**Principais enzimas dependentes de FAD (alto rendimento)** - **Succinato desidrogenase (Complexo II)**: succinato → fumarato no ciclo do TCA. É a única enzima do TCA embutida na membrana mitocondrial interna. Também faz parte da cadeia transportadora de elétrons e rende cerca de 1,5 ATP por FADH₂. - **Acil-CoA desidrogenases (SCAD, MCAD, LCAD, VLCAD)**: primeira etapa da β-oxidação. A deficiência de MCAD causa hipoglicemia hipocetótica, com acidúria dicarboxílica e história de jejum ou doença em lactentes ou crianças. - **Complexo da α-cetoglutarato desidrogenase e complexo da piruvato desidrogenase**: a subunidade E3 (di-hidrolipoil desidrogenase) usa FAD para reoxidar a lipoamida e depois passa os elétrons ao NAD⁺. Esses complexos precisam de 5 cofatores: **T**iamina PP (B1), **L**ipoic acid [ácido lipoico], **C**oA (B5), **F**AD (B2), **N**AD⁺ (B3) ("Tender Loving Care For Nancy"). - **Glicerol-3-fosfato desidrogenase (mitocondrial)**: parte da lançadeira do glicerol-fosfato, que rende FADH₂ e menos ATP do que a lançadeira malato-aspartato. - **Glutationa redutase**: precisa de FAD para regenerar a glutationa reduzida a partir do NADPH. O estado de riboflavina pode ser avaliado pelo coeficiente de atividade da glutationa redutase eritrocitária. - **Monoamina oxidase (MAO)**: dependente de FAD. - **Xantina oxidase** e **D-aminoácido oxidase**: ambas usam FAD. - **Dessaturases de ácidos graxos e outras**: também usam cofatores flavínicos.

**Energética** - O FADH₂ entra na cadeia transportadora de elétrons no Complexo II (ou via ETF-ubiquinona oxidorredutase na β-oxidação). Ele contorna o Complexo I, portanto bombeia menos prótons. - O rendimento é de cerca de 1,5 ATP por FADH₂, em comparação com cerca de 2,5 ATP por NADH.

**Significado clínico: deficiência de riboflavina (B2)** - Características: queilose, estomatite angular, glossite (língua magenta), vascularização corneana, dermatite seborreica. Mnemônico: os "2 C's": cheilosis e corneal vascularization [queilose e vascularização corneana]. - Causas: desnutrição, alcoolismo, fototerapia em neonatos (a riboflavina é sensível à luz). - Tratamento: suplementação de riboflavina. - Relacionado: a deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (MADD, acidúria glutárica tipo II) é causada por defeitos de ETF ou ETF-QO e às vezes responde à riboflavina.

**Outros significados de "FAD" (dependem do contexto)** - **Doença de Alzheimer familiar**: DA de início precoce por mutações em APP (cromossomo 21), PSEN1 (cromossomo 14, a mais comum) ou PSEN2 (cromossomo 1). Pacientes com síndrome de Down desenvolvem DA precoce pela cópia extra de APP. O APOE ε4 é o principal fator de risco para DA de início tardio, não para a FAD de início precoce. - **Fibroadenoma** geralmente é abreviado como FA, não FAD. - **FAD (sequência de deformação por acinesia fetal)** raramente é abreviada assim.

**Pérolas para provas** - FAD e NAD⁺ são os dois principais carreadores de elétrons do metabolismo oxidativo. O NAD⁺ deriva da niacina (B3) e o FAD, da riboflavina (B2). - A succinato desidrogenase é o elo entre o ciclo do TCA e a cadeia transportadora de elétrons. Mutações estão associadas a paragangliomas e feocromocitomas (SDHx). - Inibidores do Complexo II incluem o malonato (inibidor competitivo da SDH).