orotato

**Via (síntese de novo de pirimidinas):** Glutamina + CO2 + 2 ATP → carbamoil fosfato (CPS II, citosólica; etapa limitante; inibida por UTP, ativada por PRPP) → + aspartato → carbamoil aspartato (aspartato transcarbamoilase) → di-hidroorotato (di-hidroorotase) → **orotato** (di-hidroorotato desidrogenase, membrana interna mitocondrial; inibida por leflunomida e teriflunomida) → orotidina-5'-monofosfato (OMP) (orotato fosforribosiltransferase, usa PRPP) → UMP (OMP descarboxilase). As duas últimas etapas são catalisadas pela enzima bifuncional **UMP sintase**.

**Acidúria orótica hereditária:** - Deficiência de UMP sintase, autossômica recessiva. - Manifesta-se na lactância com anemia megaloblástica que não responde à vitamina B12 nem ao folato, déficit de crescimento, atraso do desenvolvimento e cristais de ácido orótico na urina. - Não há hiperamonemia, o que a distingue da deficiência de OTC. - O tratamento é uridina oral (ou triacetiluridina), que contorna o bloqueio e também fornece retroalimentação negativa ao inibir a CPS II.

**Deficiência de OTC (distúrbio do ciclo da ureia recessivo ligado ao X):** - O carbamoil fosfato se acumula na mitocôndria e extravasa para o citosol, onde entra na via das pirimidinas. Isso aumenta o ácido orótico. - Achados: hiperamonemia, aumento do ácido orótico no sangue e na urina, BUN diminuído e sintomas neurológicos (letargia, vômitos, edema cerebral), frequentemente após ingestão de proteínas. - Tratamento: dieta hipoproteica, sequestradores de nitrogênio (benzoato de sódio, fenilbutirato) e, em alguns casos, arginina ou citrulina.

**Diferenciação do ácido orótico elevado:** - Acidúria orótica: anemia megaloblástica, amônia normal, BUN normal. - Deficiência de OTC: amônia alta, BUN baixo, sem anemia megaloblástica.

**Outras associações:** - O alopurinol e outros fármacos que inibem a OMP descarboxilase podem elevar os níveis de orotato ou orotidina. Essa é uma ligação clássica, cobrada em provas, entre o metabolismo das purinas e o das pirimidinas. - A leflunomida inibe a di-hidroorotato desidrogenase, o que bloqueia a síntese de pirimidinas em linfócitos de divisão rápida (usada na AR). - Mnemônico: na acidúria orótica, "no hyperammonemia" [sem hiperamonemia].