citrato sintase

A citrato sintase é uma enzima da matriz mitocondrial que catalisa a reação: acetil-CoA + oxaloacetato + H2O → citrato + CoA-SH. Essa é a primeira etapa, limitante da velocidade, do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs), comprometendo a unidade acetil de dois carbonos, derivada do metabolismo de carboidratos, gorduras ou proteínas, com a produção oxidativa de energia. A reação é altamente exergônica (ΔG fortemente negativo) e essencialmente irreversível, o que a torna um ponto-chave de controle do ciclo. A atividade da citrato sintase é inibida de modo alostérico por ATP, NADH, succinil-CoA e pelo próprio citrato (inibição por retroalimentação), refletindo o estado energético da célula: uma carga energética alta reduz a velocidade do ciclo. Por outro lado, quando a disponibilidade de ADP e de substrato é alta (carga energética baixa), a enzima fica mais ativa, aumentando o fluxo pelo ciclo do ácido cítrico. Como as mitocôndrias são o principal local da produção aeróbia de ATP, a atividade da citrato sintase é frequentemente usada de forma experimental como marcador quantitativo da densidade/massa mitocondrial no músculo e em outros tecidos, particularmente em pesquisas de fisiologia do exercício e de miopatia mitocondrial. Do ponto de vista clínico, deficiências ou disfunções de enzimas do ciclo do ácido cítrico, incluindo a citrato sintase, podem estar associadas a encefalomiopatias mitocondriais, acidose láctica e comprometimento do metabolismo oxidativo, embora a deficiência isolada de citrato sintase seja rara em comparação com outros defeitos do ciclo do ácido cítrico. O citrato produzido também pode ser transportado para fora da mitocôndria, para o citosol, onde serve de precursor para a síntese de ácidos graxos (via ATP-citrato liase) e inibe a fosfofrutoquinase-1, ligando o ciclo do ácido cítrico à regulação metabólica mais ampla da glicólise e da lipogênese. Isso faz da citrato sintase não apenas um guardião metabólico da produção de energia, mas também um sensor metabólico que liga as vias catabólicas e anabólicas.