coenzima A

ESTRUTURA: CoA = 3',5'-ADP + fosfopanteteína (do ácido pantotênico, B5) + cisteamina (β-mercaptoetilamina). O -SH (tiol) reativo da cisteamina forma um tioéster com grupos acila (R-CO-S-CoA). Os tioésteres têm ΔG de hidrólise muito negativo (cerca de -7,5 kcal/mol, semelhante ao do ATP), de modo que o grupo acila fica "ativado" para transferência. A fosfopanteteína também é o grupo prostético do domínio da proteína carreadora de acila (ACP) da ácido graxo sintase.

PRINCIPAIS ESPÉCIES DE ACIL-CoA: - Acetil-CoA: origina-se do piruvato (piruvato desidrogenase), da β-oxidação, dos aminoácidos cetogênicos e do metabolismo do etanol. Entra no ciclo de Krebs (condensa-se com o oxaloacetato pela citrato sintase). É substrato para a síntese de ácidos graxos, colesterol e corpos cetônicos. É também o doador de acetila para a acetilcolina (colina acetiltransferase) e para a acetilação de histonas. - Succinil-CoA: ciclo de Krebs (α-cetoglutarato desidrogenase); origina-se do catabolismo de ácidos graxos de cadeia ímpar e de aminoácidos de cadeia ramificada via propionil-CoA → metilmalonil-CoA (requer B12) → succinil-CoA. Usado na síntese do heme (ALA sintase, com B6) e na ativação de corpos cetônicos. - Malonil-CoA: produzido pela acetil-CoA carboxilase (biotina, ATP; etapa limitante da síntese de ácidos graxos). Inibe a carnitina aciltransferase I (CPT-I), evitando o ciclo fútil da β-oxidação. - Acil-CoA/acil-CoA graxo: os ácidos graxos são ativados pela acil-CoA sintetase (tioquinase) na membrana mitocondrial externa e depois transportados pelo sistema da carnitina (CPT-I, limitante da β-oxidação). - HMG-CoA: usado na cetogênese (HMG-CoA sintase, mitocondrial) e na síntese de colesterol (HMG-CoA redutase, citosólica; inibida pelas estatinas). - Propionil-CoA: carboxilado pela propionil-CoA carboxilase (biotina).

REGULAÇÃO: A acetil-CoA ativa alostericamente a piruvato carboxilase (gliconeogênese) e inibe a piruvato desidrogenase (indiretamente, ao ativar a PDH quinase), o que favorece a gliconeogênese durante o jejum. A oxidação de ácidos graxos aumenta a razão acetil-CoA/CoA.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: - O complexo da piruvato desidrogenase requer 5 cofatores: tiamina (B1, TPP), lipoato, CoA (B5), FAD (B2) e NAD+ (B3). Mnemônico: "Tired Lovers For Nighttime Companionship" (TPP, ácido lipoico, FAD, NAD, CoA). A deficiência de PDH causa acidose láctica e defeitos neurológicos. O tratamento é dieta cetogênica (rica em gordura, lisina e leucina). - A intoxicação por arsênico inibe o ácido lipoico, o que prejudica a PDH e a α-cetoglutarato desidrogenase. - A deficiência de ácido pantotênico (B5) é rara. Causa síndrome dos pés ardentes (parestesias), fadiga e sintomas semelhantes aos da insuficiência adrenal. A deficiência de pantotenato quinase (PKAN, NBIA tipo 1) é um distúrbio da biossíntese da CoA, com acúmulo de ferro no globo pálido (sinal do "olho do tigre" na RM). - A acidemia/acidúria metilmalônica (deficiência de metilmalonil-CoA mutase ou deficiência de B12) e a acidemia propiônica (deficiência de propionil-CoA carboxilase) causam acidose metabólica, hiperamonemia e vômitos em neonatos. - A deficiência de MCAD (acil-CoA desidrogenase de cadeia média) causa hipoglicemia hipocetótica, com acidúria dicarboxílica. É o distúrbio da oxidação de ácidos graxos mais comum. - A deficiência primária de carnitina prejudica o transporte de acil-CoA para dentro da mitocôndria e causa hipoglicemia hipocetótica e cardiomiopatia. - A acetil-CoA é um elo fundamental entre o metabolismo de carboidratos, lipídios e aminoácidos. No jejum prolongado ou no diabetes descompensado, o excesso de acetil-CoA (com o oxaloacetato consumido na gliconeogênese) é desviado para a produção de corpos cetônicos.

PONTO DE ALTO RENDIMENTO: "CoA" é a transportadora, e o "acetil" é a carga. Acetil-CoA = unidade ativada de 2 carbonos.