ciclo do ácido cítrico

O ciclo do ATC começa com a condensação da acetil-CoA (2 carbonos) com o oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), catalisada pela citrato sintase. Ao longo de 8 etapas enzimáticas, o citrato é oxidado, liberando 2 moléculas de CO2 e regenerando o oxaloacetato para continuar o ciclo. As principais enzimas incluem a isocitrato desidrogenase (etapa limitante, produz NADH, inibida por ATP/NADH) e a alfa-cetoglutarato desidrogenase (requer tiamina, ácido lipoico, FAD, NAD+, CoA - os mesmos cofatores da piruvato desidrogenase; inibida na deficiência de tiamina e na intoxicação por arsênico). A succinato desidrogenase é singular por estar inserida na membrana mitocondrial interna e fornecer elétrons diretamente ao Complexo II da cadeia transportadora de elétrons.

Por volta do ciclo (1 acetil-CoA), os produtos incluem: 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP (ou ATP) e 2 CO2. Esses carreadores de elétrons alimentam a fosforilação oxidativa, gerando aproximadamente 25 ATP por molécula de glicose a partir dessa etapa.

Relevância clínica: mutações da isocitrato desidrogenase (IDH1/IDH2) são encontradas em certos gliomas e na LMA, produzindo o oncometabólito 2-hidroxiglutarato. A deficiência de fumarase causa leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais (HLRCC). O ciclo também fornece intermediários biossintéticos - citrato para a síntese de ácidos graxos, alfa-cetoglutarato para a síntese de aminoácidos, succinil-CoA para a síntese do heme e oxaloacetato para a gliconeogênese, sendo ao mesmo tempo catabólico e anaplerótico.

Inibidores como o arsenito (inibe a alfa-KG desidrogenase) e o fluoroacetato (inibe a aconitase após a conversão em fluorocitrato) causam interrupção do ciclo e são temas clássicos de farmacologia/toxicologia.