descarboxilação oxidativa

**Definição:** Reação que remove um grupo carboxila na forma de CO2 e oxida o substrato ao mesmo tempo. Os elétrons são transferidos para o NAD+ (produzindo NADH). Nos alfa-cetoácidos, o produto é um acil-CoA com um carbono a menos.

**Principais exemplos (todos irreversíveis, todos usam os mesmos cofatores):** 1. **Complexo da piruvato desidrogenase (PDH):** Piruvato + NAD+ + CoA → Acetil-CoA + CO2 + NADH. Ocorre na matriz mitocondrial e liga a glicólise ao ciclo do TCA. 2. **Complexo da alfa-cetoglutarato desidrogenase:** α-KG + NAD+ + CoA → Succinil-CoA + CO2 + NADH. É uma etapa do ciclo do TCA. 3. **Alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDH):** Essa enzima atua sobre os cetoácidos derivados de valina, leucina e isoleucina. 4. A **isocitrato desidrogenase** (isocitrato → α-KG) também é uma descarboxilação oxidativa. É a etapa limitante da velocidade do ciclo do TCA. A **enzima málica** (malato → piruvato, produzindo NADPH) e a **6-fosfogluconato desidrogenase** da via das pentoses-fosfato (HMP shunt) (produzindo NADPH) são outros exemplos.

**Estrutura do complexo enzimático (PDH, α-KGDH e BCKDH):** - A **E1** (descarboxilase) usa **pirofosfato de tiamina (TPP, B1)**. - A **E2** (transacetilase) usa **ácido lipoico** e **CoA (pantotenato, B5)**. - A **E3** (di-hidrolipoil desidrogenase) usa **FAD (B2)** e **NAD+ (B3)**. - Mnemônico: "Tired Lovers For Coenzyme A" = TPP, Lipoato, FAD, CoA, mais NAD+. - Os três complexos são semelhantes em estrutura e mecanismo. Compartilham a E3, e a PDH e a α-KGDH compartilham os mesmos cofatores.

**Regulação da PDH:** - A PDH é ativada por piruvato, ADP, NAD+, CoA e Ca2+. A insulina também a ativa indiretamente, por meio da PDH fosfatase. - É inibida por acetil-CoA, NADH e ATP. - A PDH quinase fosforila e inativa o complexo. A PDH fosfatase o desfosforila e o ativa.

**Correlações clínicas:** - **Deficiência de PDH:** Geralmente é ligada ao X (subunidade E1-α). O piruvato é desviado para lactato (via LDH) e para alanina (via ALT). Isso causa **acidose láctica**, alanina elevada, alterações neurológicas e déficit de crescimento. A energia cerebral fica comprometida. O tratamento é a **dieta cetogênica**, rica em gordura e em aminoácidos formadores de corpos cetônicos (**lisina e leucina** são exclusivamente cetogênicas). A tiamina pode ajudar em alguns casos. - **Deficiência de tiamina (B1) (beribéri, Wernicke-Korsakoff):** O TPP é necessário para a PDH, a α-KGDH, a BCKDH e a transcetolase. O resultado é prejuízo na produção de ATP, acidose láctica e disfunção neurológica e cardíaca. Administrar glicose antes da tiamina a pacientes alcoolistas pode precipitar ou piorar a encefalopatia de Wernicke. - **Doença da urina de xarope de bordo:** A BCKDH defeituosa causa acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada (Leu, Ile, Val) e de seus cetoácidos. As manifestações são urina com odor adocicado, má alimentação e lesão neurológica. O tratamento é uma dieta restrita em aminoácidos de cadeia ramificada, com suplementação de tiamina em alguns pacientes. - **Intoxicação por arsênio:** O arsênio inibe o **ácido lipoico** e, assim, inibe a PDH e a α-KGDH. As manifestações são vômitos, diarreia "em água de arroz", hálito de alho e prolongamento do QT. - **Outros inibidores:** O ácido lipoico é inibido pelo arsênio. A PDH também é inibida pelo **mercúrio**. - **Alcoolismo:** A deficiência de tiamina associada ao aumento de NADH inibe a PDH. O piruvato é convertido em lactato.

**Pontos-chave:** - A descarboxilação oxidativa forma **NADH** (exceto a enzima málica e a 6-fosfogluconato DH, que formam **NADPH**). - A fosforilação em nível de substrato no ciclo do TCA ocorre após a α-KGDH (succinil-CoA → succinato, produzindo GTP ou ATP). - Essas reações são irreversíveis. Os animais não conseguem converter acetil-CoA de volta em piruvato; por isso, os ácidos graxos não podem ser convertidos em glicose.