nicotinamida adenina dinucleotídeo

**Estrutura e síntese** - Dinucleotídeo formado por dois nucleotídeos unidos por grupos fosfato: um contém adenina, o outro contém nicotinamida (a porção ativa da vitamina B3), cada um com uma ribose. - Derivado da niacina (ácido nicotínico/nicotinamida) da dieta e sintetizado a partir do triptofano (requer vitamina B6 na via da quinurenina; cerca de 60 mg de triptofano = 1 mg de niacina). A ribose e a adenina vêm do PRPP/ATP. - O NADP+/NADPH tem um fosfato extra na ribose 2' (adicionado pela NAD quinase).

**Função: papéis de oxidação vs. redução** - **NAD+ (forma oxidada)** é usado principalmente em vias **catabólicas**. Aceita um íon hidreto (H–, 2 e– + 1 H+) dos substratos e se torna NADH. As desidrogenases o utilizam. - **NADH** transporta elétrons ao **Complexo I (NADH desidrogenase)** da cadeia transportadora de elétrons. Isso rende cerca de 2,5 ATP por NADH, em comparação com cerca de 1,5 ATP por FADH2, que entra no Complexo II. - **NADPH** é usado principalmente em vias **anabólicas** e na defesa antioxidante. Veja abaixo.

**Principais reações que geram NADH (alto rendimento)** - Glicólise: gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. - Complexo piruvato desidrogenase (precisa de B1, B2, B3, B5, ácido lipoico). - Ciclo do TCA: isocitrato desidrogenase, α-cetoglutarato desidrogenase e malato desidrogenase. - β-oxidação de ácidos graxos. - Metabolismo do etanol: álcool desidrogenase (etanol → acetaldeído) e acetaldeído desidrogenase (acetaldeído → acetato). Ambas as etapas usam NAD+, portanto o etanol aumenta a razão NADH/NAD+.

**Significado clínico de uma razão NADH/NAD+ elevada (metabolismo do etanol)** - Piruvato → lactato (acidose láctica). - Oxalacetato → malato, o que prejudica a gliconeogênese e causa hipoglicemia de jejum. - A inibição da oxidação de ácidos graxos e a promoção da síntese de ácidos graxos levam à esteatose hepática. - Glicerol-3-fosfato e DHAP são desviados para a síntese de triglicerídeos.

**Pontos relacionados ao NADPH (frequentemente cobrados junto com o NAD)** - Produzido pela via das pentoses-fosfato (G6PD) e pela enzima málica. - Usado na síntese de ácidos graxos e esteroides, na redução da glutationa, no burst respiratório (NADPH oxidase) e no citocromo P-450. - Defeitos: deficiência de G6PD (hemólise, corpúsculos de Heinz, bite cells) e doença granulomatosa crônica (defeito da NADPH oxidase).

**Deficiência e excesso de niacina (B3)** - **Pelagra**: os 3 D's (**D**ermatite em áreas expostas ao sol, como o colar de Casal, mais **D**iarreia e **D**emência) e, em casos graves, morte (4º D). - Causas: dieta pobre (dietas à base de milho, em que a niacina não está disponível a menos que seja tratada com álcali), **doença de Hartnup** (defeito na absorção de aminoácidos neutros/triptofano), **síndrome carcinoide** (triptofano desviado para serotonina), **isoniazida** (deficiência de B6) e má absorção. - Terapia com niacina para dislipidemia: reduz LDL e TG e é o que mais aumenta o HDL (inibe a lipólise no tecido adiposo). Efeitos adversos: rubor cutâneo (mediado por prostaglandinas, reduzido com ácido acetilsalicílico ou laropiprante), hiperglicemia, hiperuricemia (gota) e hepatotoxicidade.

**Outros papéis do NAD+** - Substrato para **sirtuínas** (desacetilases), **PARP** (poli-ADP-ribose polimerase, reparo do DNA) e toxinas que fazem ADP-ribosilação. As toxinas colérica, pertussis e diftérica usam o NAD+ como doador de ADP-ribose. A toxina diftérica ADP-ribosila o EF-2, o que inibe a síntese proteica. - A lactato desidrogenase usa NAD+/NADH para interconverter lactato e piruvato. A glicólise anaeróbia depende da regeneração de NAD+ por meio da formação de lactato. - As lançadeiras malato-aspartato e glicerol-3-fosfato transportam os equivalentes redutores do NADH citosólico para dentro da mitocôndria. A lançadeira malato-aspartato (fígado, coração) fornece NADH, enquanto a lançadeira glicerol-3-fosfato (músculo) fornece FADH2.

**Mnemônico**: NAD+ = **N**eeded for **A**ctual **D**egradation (catabolism) [necessário para a degradação real (catabolismo)]. NADPH = **P**roduction (anabolism) [produção (anabolismo)].