esfingolipídio

ESTRUTURA E SÍNTESE - A síntese começa no RE com serina + palmitoil-CoA (enzima limitante: serina palmitoiltransferase, que requer vitamina B6/PLP) para formar esfingosina. A acilação com um ácido graxo forma a CERAMIDA, o precursor de todos os esfingolipídios. - Ceramida + fosfocolina (da fosfatidilcolina) = ESFINGOMIELINA (o único esfingolipídio que também é um fosfolipídio; abundante na bainha de mielina). - Ceramida + açúcar(es) = glicoesfingolipídios: cerebrosídios (ceramida + glicose ou galactose), globosídios (ceramida + 2 ou mais açúcares), gangliosídios (ceramida + oligossacarídeo com ácido siálico/NANA) e sulfatídios (galactocerebrosídio sulfatado). - Funções: estrutura da membrana (folheto externo da membrana plasmática, jangadas lipídicas [lipid rafts]), isolamento da mielina, reconhecimento e sinalização celular (ceramida e esfingosina-1-fosfato participam de apoptose, proliferação e tráfego de linfócitos) e antígenos de grupos sanguíneos (o sistema ABO baseia-se em glicoesfingolipídios).

DEGRADAÇÃO E DOENÇA (ESFINGOLIPIDOSES) Doenças de depósito lisossomal causadas pela deficiência de hidrolases específicas. A maioria é autossômica recessiva; a doença de Fabry é recessiva ligada ao X.

Tabela de alto rendimento (doença: deficiência enzimática: substrato acumulado: características principais) - Tay-Sachs: hexosaminidase A: gangliosídio GM2: neurodegeneração, mácula em cereja, lisossomos em casca de cebola, SEM hepatoesplenomegalia, judeus asquenazes. - Sandhoff: hexosaminidase A e B: gangliosídio GM2 + globosídio: semelhante à Tay-Sachs, mas COM hepatoesplenomegalia. - Fabry: alfa-galactosidase A: ceramida tri-hexosídeo (globotriaosilceramida): ligada ao X; neuropatia periférica/acroparestesias, angioceratomas, hipo-hidrose, insuficiência renal, cardiomiopatia/AVC. Tratamento: terapia de reposição enzimática (agalsidase), migalastate para variantes elegíveis. - Gaucher (a mais comum): glicocerebrosidase (beta-glicosidase): glicocerebrosídio: hepatoesplenomegalia, pancitopenia, crises ósseas/necrose avascular, deformidade em frasco de Erlenmeyer, macrófagos em papel amassado (células de Gaucher). Tratamento: terapia de reposição enzimática (imiglucerase) ou redução de substrato (eliglustate). - Niemann-Pick (tipos A e B): esfingomielinase: esfingomielina: hepatoesplenomegalia, mácula em cereja, células espumosas, neurodegeneração (tipo A, grave, asquenazes). O tipo C é um defeito no transporte de colesterol (NPC1), não da esfingomielinase. - Krabbe: galactocerebrosidase: galactocerebrosídio (e psicosina): neuropatia periférica, atrofia óptica, atraso do desenvolvimento, células globoides (multinucleadas). - Leucodistrofia metacromática: arilsulfatase A: sulfato de cerebrosídio: desmielinização central e periférica, ataxia, demência. - A doença de Farber (deficiência de ceramidase) e a gangliosidose GM1 (beta-galactosidase) são menos comuns.

MNEMÔNICO "Tay-SaCHs: no hepatosplenomegaly (Cherry-red spot, Hexosaminidase A)." [sem hepatoesplenomegalia; mácula em cereja; hexosaminidase A] "Fabry = Fabulous X, kidneys/skin/pain." [rins/pele/dor] Mácula em cereja: Tay-Sachs, Niemann-Pick (também observada na oclusão da artéria central da retina). Hepatoesplenomegalia presente: Gaucher, Niemann-Pick, Sandhoff. Ausente: Tay-Sachs, Fabry, Krabbe, leucodistrofia metacromática.

OUTRAS ASSOCIAÇÕES - A esclerose múltipla envolve a mielina (rica em esfingolipídios), mas é autoimune, e não uma esfingolipidose. - O fingolimode (modulador do receptor de S1P) é usado na esclerose múltipla; ele retém linfócitos nos linfonodos. Fármacos relacionados incluem siponimode, ozanimode e ponesimode. - A toxina colérica se liga ao gangliosídio GM1 dos enterócitos. - Diagnóstico das doenças lisossomais: dosagem enzimática em leucócitos ou fibroblastos, teste genético. O manejo é em grande parte de suporte, com terapia de reposição enzimática ou de redução de substrato disponível para Gaucher e Fabry.