metiltetraidrofolato

**Formação:** O folato da dieta (poliglutamato) é desconjugado no jejuno, absorvido e reduzido a di-hidrofolato (DHF) e depois a tetraidrofolato (THF) pela di-hidrofolato redutase (DHFR). O THF é convertido em 5,10-metileno-THF pela serina hidroximetiltransferase (dependente de B6). A metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR; requer FAD/riboflavina B2) reduz de forma irreversível o 5,10-metileno-THF a 5-metil-THF (5-MTHF), a principal forma no plasma.

**Reação-chave:** Homocisteína + 5-MTHF → metionina + THF, catalisada pela metionina sintase (homocisteína metiltransferase), que requer metilcobalamina (vitamina B12) como cofator. A metionina é então convertida em SAM (S-adenosilmetionina), o doador universal de grupos metil.

**Armadilha do metilfolato (methyl folate trap):** Como a reação da MTHFR é irreversível, o 5-MTHF só pode ser utilizado pela reação da metionina sintase, dependente de B12. Na deficiência de B12, o 5-MTHF se acumula e não consegue regenerar THF, de modo que o folato fica "aprisionado". O resultado é deficiência funcional de folato: menos THF para a síntese de purinas e de timidilato (dTMP), comprometimento da síntese de DNA e anemia megaloblástica com neutrófilos hipersegmentados.

**Padrão laboratorial:** - Deficiência de folato: ↑ homocisteína, ácido metilmalônico (MMA) normal, folato baixo. - Deficiência de B12: ↑ homocisteína e ↑ MMA, folato sérico baixo ou normal (devido à armadilha). A elevação do MMA reflete o comprometimento da metilmalonil-CoA mutase, que também precisa de B12 (adenosilcobalamina). Esse comprometimento causa os achados neurológicos (degeneração combinada subaguda), que não são vistos na deficiência de folato.

**Associações clínicas:** - A suplementação com ácido fólico pode corrigir a anemia megaloblástica da deficiência de B12, mas deixa o dano neurológico progredir. Sempre dosar a B12 antes de tratar com folato. - Polimorfismos da MTHFR (C677T, A1298C) reduzem a atividade da enzima, o que pode elevar discretamente a homocisteína. A significância clínica é limitada, e o teste de rotina não é recomendado. A elevação da homocisteína está associada a trombose e aterosclerose. A homocistinúria (deficiência de cistationina beta-sintase) é uma causa distinta e mais grave. - A suplementação de folato antes da concepção e no início da gestação (400 µg/dia, 4 mg para alto risco) previne defeitos do tubo neural. - Fármacos que afetam o folato: metotrexato (inibidor da DHFR), trimetoprima (DHFR bacteriana), pirimetamina, fenitoína e sulfonamidas (inibem a síntese bacteriana de folato via PABA). - A leucovorina (ácido folínico, 5-formil-THF) contorna a DHFR e resgata as células da toxicidade do metotrexato. O L-metilfolato (5-MTHF) está disponível como suplemento que contorna a MTHFR. - O 5-FU inibe a timidilato sintase, que usa o 5,10-metileno-THF como doador de metila (o folato é oxidado a DHF no processo). A leucovorina potencializa o 5-FU ao estabilizar o complexo enzima-FdUMP.

**Mnemônico:** "Methyl trap" = a deficiência de B12 aprisiona o folato como 5-MTHF, de modo que a célula fica carente de folato apesar de o folato total estar normal.