aconitase

A aconitase (aconitato hidratase) contém um cluster ferro-enxofre [4Fe-4S] essencial para sua atividade catalítica. No ciclo do TCA, ela catalisa a isomerização estereoespecífica do citrato em isocitrato por um mecanismo de duas etapas, de desidratação e reidratação, com formação do intermediário cis-aconitato. Essa etapa é importante porque o próprio citrato é um substrato ruim para a descarboxilação oxidativa subsequente, ao passo que o isocitrato pode ser oxidado de forma eficiente pela isocitrato desidrogenase.

Existem duas isoformas: a aconitase mitocondrial (ACO2), envolvida diretamente no ciclo do TCA, e a aconitase citosólica (ACO1), que, em condições de baixo teor de ferro, perde seu cluster Fe-S e se converte em proteína reguladora de ferro 1 (IRP1). A IRP1 então se liga a elementos responsivos ao ferro (IREs) em mRNAs que codificam proteínas como a ferritina e o receptor de transferrina, regulando sua tradução/estabilidade para manter a homeostase do ferro, um conceito-chave que liga o metabolismo à regulação do ferro.

Clinicamente, a aconitase é inibida pelo fluoroacetato (encontrado em algumas plantas e usado como raticida), que é convertido em fluorocitrato, um metabólito tóxico que bloqueia a aconitase e interrompe o ciclo do TCA, causando falência energética, particularmente nos tecidos cardíaco e neural. A aconitase também é sensível a dano oxidativo, pois as espécies reativas de oxigênio podem romper seu cluster Fe-S, contribuindo para a disfunção mitocondrial em condições de estresse oxidativo e em doenças neurodegenerativas como a ataxia de Friedreich (devido à deficiência de frataxina, que prejudica a biogênese dos clusters Fe-S).

Associações de alto rendimento: etapa 2 do ciclo do TCA, enzima com cluster Fe-S, toxicidade por fluoroacetato/fluorocitrato, IRP1/homeostase do ferro, relação da ataxia de Friedreich com a frataxina.