UTP

**Estrutura e síntese** - UTP = uracila + ribose + 3 fosfatos (um ribonucleotídeo; a forma desoxi, dUTP, não é incorporada ao DNA). - Síntese de novo de pirimidinas: glutamina + CO2 + 2 ATP -> carbamoil fosfato (CPS II, citosólica; etapa limitante e regulada) -> + aspartato (aspartato transcarbamoilase) -> carbamoil aspartato -> di-hidroorotato (di-hidroorotase) -> orotato (di-hidroorotato desidrogenase, mitocondrial) -> + PRPP (UMP sintase, que tem atividades de orotato fosforribosiltransferase e OMP descarboxilase) -> OMP -> UMP. - UMP -> UDP (UMP quinase) -> UTP (nucleosídeo difosfato quinase). - UTP -> CTP pela CTP sintetase (usa glutamina como doadora de amino e ATP). - Regulação: UTP e CTP inibem a CPS II por feedback. ATP e PRPP a ativam.

**Funções bioquímicas** - Síntese de RNA: substrato das RNA polimerases (a uracila substitui a timina no RNA). - Síntese de glicogênio: glicose-1-fosfato + UTP -> UDP-glicose + PPi (UDP-glicose pirofosforilase). A UDP-glicose é o doador ativado para a glicogênio sintase. - Metabolismo da galactose: a galactose-1-fosfato uridiltransferase converte UDP-glicose + galactose-1-P em UDP-galactose + glicose-1-P. Sua deficiência causa galactosemia clássica. - Glicuronidação: o ácido UDP-glicurônico é o doador para a conjugação da bilirrubina (UGT1A1) e de fármacos. Defeitos causam a síndrome de Gilbert (leve) e a síndrome de Crigler-Najjar (grave). - Outras: os UDP-açúcares são usados na síntese de glicoproteínas e glicosaminoglicanos, e o UTP também é uma molécula de sinalização extracelular via receptores P2Y2 e P2Y4 (acoplados a Gq).

**Correlações clínicas** - Acidúria orótica: um defeito na UMP sintase (autossômico recessivo) causa falha na produção de UMP, UTP e CTP. Os achados incluem anemia megaloblástica que não responde a B12 ou folato, déficit de crescimento e cristalúria de ácido orótico, sem hiperamonemia. O tratamento é uridina oral (contorna o bloqueio e inibe a CPS II por feedback, reduzindo a produção de orotato). - Deficiência de OTC vs acidúria orótica: ambas têm ácido orótico urinário elevado. A deficiência de OTC cursa com hiperamonemia, porque o carbamoil fosfato extravasa para a via das pirimidinas. A acidúria orótica tem amônia normal. - Fármacos que afetam as vias das pirimidinas: leflunomida e teriflunomida inibem a di-hidroorotato desidrogenase. O 5-FU inibe a timidilato sintase. A hidroxiureia inibe a ribonucleotídeo redutase. O metotrexato inibe a DHFR (reduz a produção de dTMP). - O triacetato de uridina é antídoto para superdosagem ou toxicidade por 5-FU ou capecitabina. - Ambiguidade: em provas, "UTP" pode ocasionalmente significar também trifosfato de uridina vs patologia do trato urinário ou "unable to proceed"; o significado bioquímico acima é o mais comum em contextos do Step 1.

**Pontos de alto rendimento** - As purinas são construídas sobre um arcabouço de ribose-fosfato (PRPP primeiro). As pirimidinas constroem primeiro o anel e depois adicionam PRPP (na etapa do orotato). - CPS I (mitocondrial, ciclo da ureia, ativada por N-acetilglutamato, amônia como fonte de nitrogênio) vs CPS II (citosólica, síntese de pirimidinas, glutamina como fonte de nitrogênio, inibida por UTP).