pirimidina

As pirimidinas (citosina, timina, uracila) são bases nitrogenadas de anel único, em contraste com as purinas (adenina, guanina), que têm anéis duplos fundidos. A síntese de pirimidinas começa com a formação prévia da estrutura do anel (a partir de carbamoil fosfato e aspartato, formando o ácido orótico), seguida da ligação à ribose-5-fosfato (PRPP) para formar o nucleotídeo, ordem oposta à da síntese de purinas. Enzima-chave: carbamoil fosfato sintetase II (CPS II) no citosol, distinta da CPS I do ciclo da ureia. A acidúria orótica resulta da deficiência de UMP sintase (orotidina 5'-fosfato descarboxilase), causando anemia megaloblástica sem resposta à vitamina B12/folato, déficit de crescimento e aumento de ácido orótico na urina, sem hiperamonemia (o que a distingue da deficiência de ornitina transcarbamilase, que também causa elevação do ácido orótico, mas com hiperamonemia). O catabolismo das pirimidinas produz produtos hidrossolúveis (diferentemente das purinas, que produzem ácido úrico), de modo que os distúrbios do metabolismo das pirimidinas geralmente são menos propensos à deposição de cristais. Análogos de pirimidina clinicamente importantes usados em quimioterapia incluem fluorouracila (5-fluorouracil; inibe a timidilato sintase, bloqueando a síntese de dTMP), citarabina (inibe a DNA polimerase) e gencitabina. Análogos de pirimidina antivirais incluem zidovudina e lamivudina. A leflunomida, usada na artrite reumatoide, inibe a di-hidroorotato desidrogenase, bloqueando a síntese de novo de pirimidinas e prejudicando a proliferação linfocitária. Compreender a estrutura e a síntese das pirimidinas é essencial para entender os mecanismos da quimioterapia antimetabólica, da terapia antiviral e dos distúrbios metabólicos hereditários que afetam a síntese de nucleotídeos.