complexo citocromo bc1

**Localização e estrutura:** O complexo III fica na membrana mitocondrial interna e funciona como um dímero. Cada monômero tem 11 subunidades. Três subunidades carregam os centros redox: citocromo b (dois grupos heme b, b_L e b_H), citocromo c1 (heme c1) e a proteína ferro-enxofre de Rieske (centro 2Fe-2S). O citocromo b é a única subunidade codificada pelo DNA mitocondrial. As demais são codificadas pelo genoma nuclear.

**Função:** O complexo III oxida o ubiquinol (CoQ reduzida, QH2) e reduz o citocromo c, um transportador solúvel de um elétron no espaço intermembranoso. O fluxo de elétrons é complexo I ou II → CoQ → complexo III → citocromo c → complexo IV. A reação é QH2 + 2 cit c (Fe3+) → Q + 2 cit c (Fe2+) + 2 H+ (líquido, bombeados).

**O ciclo Q:** A CoQ carrega 2 elétrons, mas o citocromo c carrega apenas 1; por isso, o complexo usa um mecanismo bifurcado. - No sítio Qo (externo), o QH2 é oxidado. Um elétron vai para a Fe-S de Rieske, depois para o cit c1 e depois para o cit c. O segundo elétron vai para o heme b_L, depois para o heme b_H e então para o Qi. Dois prótons são liberados no espaço intermembranoso. - No sítio Qi (interno), o Q é reduzido a semiquinona e, em uma segunda rodada, a QH2, captando 2 prótons da matriz. - Resultado líquido: 4 H+ são liberados no espaço intermembranoso por QH2 oxidado, sendo 2 prótons do substrato e 2 bombeados. Dois elétrons chegam ao citocromo c, e 2 prótons da matriz são consumidos. O gradiente de prótons impulsiona a ATP sintase (complexo V).

**Inibidores (alto rendimento):** - A antimicina A bloqueia o sítio Qi. É uma resposta clássica de provas e causa um "crossover", com carreadores a montante reduzidos e a jusante oxidados. - O mixotiazol e a estigmatelina bloqueiam o sítio Qo. - A atovaquona, um análogo da ubiquinona, inibe seletivamente o citocromo bc1 do parasita. É usada na malária (atovaquona-proguanil) e na infecção por Pneumocystis jirovecii e Babesia. A resistência surge por mutações do citocromo b. - A inibição do complexo III deixa a cadeia transportadora de elétrons reduzida a montante. O consumo de oxigênio diminui, a síntese de ATP diminui e as espécies reativas de oxigênio (ERO) aumentam. - Outros inibidores da cadeia transportadora de elétrons, para contraste: - Complexo I: rotenona, amital, metformina. - Complexo II: malonato, carboxina. - Complexo IV: cianeto, monóxido de carbono, azida, H2S. - Complexo V: oligomicina. - Desacopladores (2,4-DNP, termogenina/UCP1, superdosagem de ácido acetilsalicílico) dissipam o gradiente.

**Associações clínicas:** - Mutações no gene do DNAmt MT-CYB causam intolerância ao exercício, miopatia e, ocasionalmente, cardiomiopatia ou doença multissistêmica. A herança mitocondrial é materna, com heteroplasmia. - Mutações nucleares de BCS1L (um fator de montagem do complexo III) causam a síndrome GRACILE (restrição de crescimento, aminoacidúria, colestase, sobrecarga de ferro, acidose láctica, morte precoce) e a síndrome de Björnstad (pili torti com perda auditiva neurossensorial). - A deficiência do complexo III em geral se apresenta com acidose láctica, miopatia e encefalopatia. - O complexo III é um importante local de geração de superóxido (ERO), por meio da semiquinona instável no Qo. - Alguns fungicidas, como as estrobilurinas, atuam sobre o complexo III.

**Auxílios de memória:** "Antimicina A → complexo III." Os citocromos carregam elétrons pela ciclagem do ferro do heme entre Fe3+/Fe2+, enquanto a CoQ é um transportador móvel lipossolúvel. O citocromo c também desencadeia apoptose quando liberado no citosol, onde se liga à Apaf-1 para formar o apoptossomo e ativa a caspase-9.