beta-oxidação

Os ácidos graxos são inicialmente ativados no citosol a acil-CoA graxo (pela acil-CoA sintetase de ácidos graxos) e depois transportados para a matriz mitocondrial pelo sistema da carnitina (carnitina aciltransferase I e II), que é a etapa limitante da velocidade, regulada pela malonil-CoA (um inibidor da CPT-I, que liga a síntese e a oxidação de ácidos graxos). Uma vez dentro da mitocôndria, a beta-oxidação ocorre por meio de quatro etapas enzimáticas repetidas: (1) oxidação pela acil-CoA desidrogenase (produzindo FADH2), (2) hidratação, (3) oxidação pela hidroxiacil-CoA desidrogenase (produzindo NADH) e (4) clivagem tiolítica, liberando acetil-CoA e um acil-CoA graxo encurtado. Esse ciclo se repete até que o ácido graxo seja totalmente degradado em unidades de acetil-CoA, que entram no ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs) para gerar mais ATP ou, no fígado, contribuem para a síntese de corpos cetônicos durante o jejum prolongado. Ácidos graxos de cadeia ímpar geram propionil-CoA na última rodada, que é convertido em succinil-CoA (via metilmalonil-CoA, exigindo vitamina B12) e entra no ciclo do ácido cítrico, o que é clinicamente relevante nos distúrbios do metabolismo da B12 ou da biotina. Clinicamente importante é a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (deficiência de MCAD), um distúrbio autossômico recessivo que causa hipoglicemia hipocetótica, vômitos e letargia durante o jejum, devido à incapacidade de degradar ácidos graxos de cadeia média; faz parte dos painéis de triagem neonatal. A deficiência sistêmica de carnitina e as deficiências de CPT-I/II também prejudicam a beta-oxidação, causando fraqueza muscular, hipoglicemia hipocetótica e cardiomiopatia. A genética dos defeitos da oxidação de ácidos graxos é amplamente cobrada no USMLE Step 1 devido às apresentações clássicas e às conexões bioquímicas com o ciclo do ácido cítrico, a cetogênese e a regulação da glicólise.