S-adenosilmetionina

**Síntese:** Metionina + ATP → SAM, catalisada pela metionina adenosiltransferase (MAT). Isso é incomum porque os três fosfatos do ATP são liberados (PPi + Pi).

**Reações de transferência de metila (SAM → SAH):** - Norepinefrina → epinefrina (PNMT; induzida pelo cortisol na medula da suprarrenal) - Fosfatidiletanolamina → fosfatidilcolina - Guanidinoacetato → creatina - Metilação do DNA e de histonas (regulação epigenética, p. ex., metilação de CpG e silenciamento gênico, imprinting genômico) - Inativação de catecolaminas (a COMT também usa SAM) - Síntese de histamina e melatonina, e outras metilações de pequenas moléculas/xenobióticos - Metilação de proteínas e RNA (p. ex., cap 5' do mRNA)

**Ciclo da metionina:** 1. Metionina → SAM (MAT, usa ATP) 2. SAM → SAH (metiltransferases) 3. SAH → homocisteína + adenosina (SAH hidrolase) 4. Homocisteína → metionina, pela homocisteína metiltransferase (metionina sintase), que necessita de vitamina B12 (cobalamina) e N5-metil-THF. Isso liga a SAM ao ciclo do folato. O fígado também possui a betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT), que usa betaína. 5. Alternativamente, homocisteína + serina → cistationina (cistationina β-sintase, B6/PLP) → cisteína (cistationase, B6).

**Correlações clínicas:** - **Deficiência de vitamina B12:** A metionina sintase é bloqueada, de modo que o N5-metil-THF fica aprisionado (a "armadilha do metil-folato"). Isso produz anemia megaloblástica, homocisteína elevada e ácido metilmalônico (MMA) elevado (devido à metilmalonil-CoA mutase prejudicada). Os déficits neurológicos (degeneração combinada subaguda) são atribuídos em parte à metilação da mielina dependente de SAM prejudicada. - **Deficiência de folato:** Anemia megaloblástica e homocisteína elevada, mas MMA normal. - **Homocistinúria:** - A causa mais comum é a deficiência de cistationina β-sintase (responsiva a B6 em alguns pacientes). Características: ectopia do cristalino (luxação do cristalino para baixo e para dentro), hábito marfanoide, deficiência intelectual, tromboembolismo e aterosclerose precoce. A metionina está elevada e a cisteína torna-se essencial. Tratamento: B6, dieta pobre em metionina, suplementação de cisteína, betaína. - A deficiência de metionina sintase ou defeitos no metabolismo da B12 também elevam a homocisteína, mas a metionina está baixa. - **Regulação alostérica:** A SAM ativa alostericamente a cistationina β-sintase e inibe a metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR). Isso direciona a homocisteína para a cisteína quando há metionina em abundância. - **Outros:** A SAH elevada inibe as metiltransferases (inibição por produto). A SAMe também é usada como suplemento (depressão, osteoartrite, hepatopatia), mas a evidência é limitada. A SAM também é cofator das enzimas radical SAM e é usada na síntese de poliaminas (a SAM descarboxilada doa grupos aminopropil para espermidina e espermina).

**Mnemônico de alto rendimento:** "SAM the methyl man" doa grupos metil a muitos aceptores. A metionina é o precursor, B12 e folato a reciclam, e a B6 a desvia para cisteína.