CPS II

**Reação:** Glutamina + 2 ATP + HCO3- (CO2) → carbamoil-fosfato + glutamato + 2 ADP + Pi. A CPS II é a etapa comprometida e limitante da velocidade da síntese de pirimidinas.

**Localização:** Citosol. Em humanos, faz parte da proteína multifuncional CAD (C = CPS II, A = Aspartato transcarbamoilase, D = Di-hidroorotase), que catalisa as 3 primeiras etapas da via.

**Contexto da via:** Carbamoil-fosfato + aspartato (via aspartato transcarbamoilase) → carbamoil-aspartato → (di-hidroorotase) → di-hidroorotato → (di-hidroorotato desidrogenase, mitocondrial) → ácido orótico → (UMP sintase: orotato fosforribosiltransferase + OMP descarboxilase) → UMP → UDP/UTP → CTP (CTP sintetase) e dTMP (timidilato sintase).

**Regulação:** - Ativada por PRPP e ATP. - Inibida por UTP (inibição por retroalimentação do produto final).

**CPS I vs CPS II (comparação clássica de alto rendimento):**

| | CPS I | CPS II | |---|---|---| | Localização | Mitocôndria | Citosol | | Via | Ciclo da ureia | Síntese de pirimidinas | | Fonte de N | Amônia livre (NH3/NH4+) | Grupo amida da glutamina | | Ativador | N-acetilglutamato (NAG) | PRPP (e ATP) | | Inibidor | nenhum específico | UTP |

**Correlações clínicas:** - **Hiperamonemia (p. ex., deficiência de OTC, o distúrbio do ciclo da ureia mais comum, ligado ao X):** A deficiência de ornitina transcarbamilase faz o carbamoil-fosfato mitocondrial se acumular. Ele extravasa para o citosol e alimenta a síntese de pirimidinas, contornando a regulação da CPS II. Isso produz **acidúria orótica** com **aumento de ácido orótico** e **diminuição do BUN**, além de hiperamonemia. Contraste com a acidúria orótica hereditária (deficiência de UMP sintase), que **não cursa com hiperamonemia** e se apresenta com anemia megaloblástica sem resposta a B12/folato. Trata-se com uridina. - **Diferenciação entre deficiência de OTC e acidúria orótica:** a deficiência de OTC cursa com hiperamonemia; a acidúria orótica, não. - **Fármacos:** Leflunomida e teriflunomida inibem a di-hidroorotato desidrogenase (não a CPS II). Metotrexato, 5-FU e hidroxiureia inibem etapas posteriores da síntese de nucleotídeos (síntese de dTMP e ribonucleotídeo redutase). Não confunda esses alvos com a CPS II. - **Câncer:** A CAD é regulada positivamente em células de proliferação rápida. É fosforilada e ativada por mTORC1 (via S6K1) e pela sinalização da MAPK, ligando sinais de crescimento ao suprimento de nucleotídeos.

**Mnemônico:** CPS "II" = "2" → as pirimidinas são "CUT the PYe" (Citosina, Uracila, Timina). CPS I = "1" no ciclo da ureia, que ocorre na mitocôndria (**I**ntra-mitochondrial).