GTP

**Estrutura:** Guanina + ribose + 3 fosfatos. É sintetizado a partir de IMP → GMP (IMP desidrogenase; inibida por micofenolato e ribavirina) → GDP → GTP (nucleosídeo difosfato quinase).

**Principais funções (alto rendimento):** 1. **Sinalização dos receptores acoplados à proteína G (GPCR):** A proteína G inativa está ligada ao GDP. A ligação do ligante ao GPCR faz o receptor atuar como GEF, de modo que o GDP é trocado por GTP e a subunidade α se dissocia de βγ. A subunidade α tem atividade GTPásica intrínseca, de modo que a hidrólise de GTP a GDP encerra o sinal. - Gs: estimula a adenilil ciclase, que aumenta o AMPc e ativa a PKA. - Gi: inibe a adenilil ciclase. - Gq: ativa a fosfolipase C, que produz IP3/DAG e aumenta o Ca²⁺ e a PKC. - **Toxina colérica:** ADP-ribosila a Gs e a mantém travada no estado ligado ao GTP (ativo), causando secreção maciça de Cl⁻ e água mediada pelo AMPc (diarreia em água de arroz). - **Toxina pertussis:** ADP-ribosila a Gi e impede sua inativação da adenilil ciclase, de modo que o AMPc aumenta. - **Síndrome de McCune-Albright:** Mutação ativadora de GNAS (Gsα) causa displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e puberdade precoce ou outra hiperfunção endócrina. É uma mutação somática pós-zigótica em mosaico. - **Pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1a (osteodistrofia hereditária de Albright):** Mutação inativadora de Gsα causa resistência ao PTH, com 4º/5º metacarpos curtos e hipocalcemia. 2. **GTPases monoméricas pequenas (p. ex., Ras):** A Ras está ativa quando ligada ao GTP e inativa quando ligada ao GDP. As GAPs aumentam a hidrólise do GTP, e as GEFs promovem a troca de GDP por GTP. Mutações que prejudicam a atividade GTPásica causam ativação constitutiva e oncogênese (KRAS, HRAS, NRAS). A neurofibromina (NF1) é uma Ras-GAP, de modo que a perda de NF1 causa atividade descontrolada da Ras. 3. **Síntese proteica:** - **Iniciação:** IF2 (procariotos) e eIF2 (eucariotos) são dependentes de GTP. A fosforilação de eIF2α inibe a tradução (resposta integrada ao estresse). - **Alongamento:** A entrega do aminoacil-tRNA ao sítio A pelo EF-Tu (procariotos) ou eEF1α (eucariotos) usa GTP. A translocação usa EF-G (procariotos) ou eEF2 (eucariotos) e GTP. - A **toxina diftérica** e a exotoxina A de *Pseudomonas* ADP-ribosilam o eEF2 e inibem a translocação. - O ATP é usado na carga do tRNA (aminoacil-tRNA sintetase). O GTP é usado na iniciação, no alongamento e na translocação (**4 fosfatos de alta energia por ligação peptídica:** 2 equivalentes de ATP para a carga, 1 GTP para a entrega ao sítio A, 1 GTP para a translocação). 4. **Ciclo de Krebs:** A succinil-CoA sintetase converte succinil-CoA em succinato, gerando GTP (ou ATP em alguns tecidos) por fosforilação em nível de substrato. 5. **Gliconeogênese:** A fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) requer GTP para converter oxaloacetato em PEP. 6. **Citoesqueleto:** Os dímeros de tubulina ligam GTP. A β-tubulina ligada ao GTP favorece a polimerização na extremidade positiva, e a hidrólise do GTP determina a instabilidade dinâmica. Fármacos que atuam nos microtúbulos incluem: - Taxanos e alcaloides da vinca - Mebendazol e albendazol - Griseofulvina - Colchicina 7. **Regulação da biossíntese de purinas:** O GTP é substrato para a síntese de AMP, e o ATP é substrato para a síntese de GMP. Esse arranjo recíproco equilibra os estoques de nucleotídeos de adenina e guanina. 8. **Outros papéis:** Cisão de vesículas mediada por dinamina na endocitose, função da SRP/receptor da SRP na translocação cotraducional para o RE e Ran-GTP no transporte nuclear. Também é precursor do GMPc (guanilil ciclase), que medeia o NO/vasodilatação (nitratos, inibidores de PDE-5) e a sinalização do ANP.

**Pérolas clínicas:** - GTPγS e outros análogos não hidrolisáveis do GTP mantêm as proteínas G travadas no estado ativo (ferramentas experimentais). - O micofenolato (inibidor da IMPDH) depleta os nucleotídeos de guanina e prejudica seletivamente a proliferação linfocitária, porque os linfócitos dependem da síntese de novo de purinas. - Não confundir o GTP com a **γ-glutamil transpeptidase (GGT/γ-GT)**, às vezes abreviada como "GTP" ou "GGTP" em usos mais antigos ou não padronizados. A GGT é um marcador de colestase e de uso de álcool e está elevada na doença biliar, enquanto é normal na doença óssea (a forma de distinguir a origem de uma FA elevada). Além disso, a "SGPT" (= ALT) às vezes é confundida com ela.