PEPCK

A PEPCK catalisa a descarboxilação e a fosforilação do oxaloacetato (OAA) para formar fosfoenolpiruvato (PEP), usando GTP como doador de fosfato e liberando CO2 e GDP. Esta é a segunda etapa da gliconeogênese, após a conversão de piruvato em OAA pela piruvato carboxilase na mitocôndria. Como o OAA não consegue atravessar diretamente a membrana mitocondrial, ele costuma ser convertido em malato (pela malato desidrogenase) para ser transportado ao citosol e, então, reconvertido em OAA antes da ação da PEPCK, embora a isoforma mitocondrial possa atuar diretamente sobre o OAA dentro da mitocôndria.

Regulação: a expressão do gene da PEPCK é regulada na transcrição, sendo induzida pelo glucagon (via AMPc/PKA/CREB) e pelo cortisol (via elementos de resposta a glicocorticoides) e suprimida pela insulina (via PI3K/Akt, inibindo a transcrição mediada por FOXO1). Isso faz da PEPCK um importante ponto de controle da produção hepática de glicose durante o jejum.

Significado clínico: a deficiência de PEPCK é uma causa rara de hipoglicemia, acidose láctica, hepatomegalia e baixo ganho ponderal em lactentes, pois a gliconeogênese está prejudicada. Há sobreposição clínica com outros distúrbios gliconeogênicos, como a deficiência de frutose-1,6-bifosfatase e a deficiência de piruvato carboxilase, causando hipoglicemia de jejum com acidose láctica (diferenciando-se das glicogenoses, que podem ter padrões de lactato diferentes).

A PEPCK também é alvo de interesse na pesquisa sobre diabetes, pois sua superexpressão contribui para a produção hepática excessiva de glicose no diabetes tipo 2, e sua supressão é um objetivo de algumas terapias antidiabéticas (por exemplo, a metformina atua em parte inibindo a glicerofosfato desidrogenase mitocondrial, afetando indiretamente o fluxo gliconeogênico relacionado às vias dependentes da PEPCK).

Associações de alto rendimento: a biotina é necessária para a piruvato carboxilase (etapa anterior), e NÃO para a PEPCK. A PEPCK requer GTP, e não ATP, o que a distingue de outras reações de quinase na glicólise/gliconeogênese.