tetraidrobiopterina

A BH4 é sintetizada a partir do GTP e atua como cofator de quatro enzimas-chave: fenilalanina hidroxilase (converte fenilalanina em tirosina), tirosina hidroxilase (converte tirosina em L-DOPA, a etapa limitante da síntese de catecolaminas), triptofano hidroxilase (converte triptofano em 5-HTP, precursor da serotonina) e óxido nítrico sintase (produz NO a partir da arginina). Durante essas reações, a BH4 é oxidada a di-hidrobiopterina (BH2) e precisa ser regenerada pela di-hidropteridina redutase (DHPR), usando NADH. Deficiências na síntese de BH4 (p. ex., deficiência de GTP ciclo-hidrolase ou de 6-piruvoil-tetraidropterina sintase) ou da DHPR levam à hiperfenilalaninemia maligna: níveis elevados de fenilalanina associados a deficiências de neurotransmissores, causando deterioração neurológica progressiva, convulsões e atraso do desenvolvimento apesar do controle dietético da fenilalanina. Isso a distingue da PKU clássica (por deficiência de fenilalanina hidroxilase), que responde à restrição dietética. O tratamento inclui suplementação de BH4 (sapropterina) nos casos responsivos, reposição de precursores de neurotransmissores (L-DOPA, 5-HTP) e ácido folínico. Clinicamente, a sapropterina (um análogo sintético da BH4) é aprovada pela FDA para a PKU responsiva à BH4, para aumentar a atividade enzimática residual da PAH. A BH4 também participa da função endotelial por meio da eNOS; sua oxidação a BH2 sob estresse oxidativo leva ao desacoplamento da eNOS, contribuindo para a disfunção endotelial observada na aterosclerose e na hipertensão, um conceito cobrado em contextos de biologia vascular.