CPS I

**Reação:** CO2 (como HCO3-) + NH4+ + 2 ATP -> carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi. Esta é a primeira etapa do ciclo da ureia, a limitante da velocidade, e ocorre na **matriz mitocondrial** dos hepatócitos. O carbamoil fosfato então se combina com ornitina (por meio da ornitina transcarbamilase, OTC) para formar citrulina.

**Regulação:** - Ativada alostericamente pelo **N-acetilglutamato (NAG)**. O NAG é produzido pela NAG sintase a partir de acetil-CoA + glutamato, e a arginina estimula a NAG sintase. - O aumento do catabolismo de aminoácidos eleva o glutamato, que eleva o NAG, que ativa a CPS I. Isso acopla a produção de ureia à carga de nitrogênio.

**CPS I x CPS II (comparação de alto rendimento):** - CPS I: mitocôndria; ciclo da ureia; a fonte de nitrogênio é a NH3 livre; ativada pelo NAG. - CPS II: citosol; síntese de pirimidinas; a fonte de nitrogênio é a glutamina; inibida pelo UTP e ativada pelo PRPP. Faz parte do complexo enzimático multifuncional CAD.

**Deficiência de CPS I (autossômica recessiva):** - Manifesta-se em neonatos após a alimentação com proteínas (dia 1-3) com má aceitação alimentar, vômitos, letargia, hipotonia, convulsões, edema cerebral e coma. Também pode se manifestar mais tarde na vida durante estresse catabólico. - Exames laboratoriais: **hiperamonemia, alcalose respiratória (a amônia estimula o centro respiratório), BUN baixo, citrulina e arginina baixas e ácido orótico normal ou baixo**. - O ácido orótico está **normal ou baixo** porque o carbamoil fosfato não é produzido e, portanto, não pode extravasar para a via das pirimidinas. Na **deficiência de OTC** (recessiva ligada ao X, o distúrbio do ciclo da ureia mais comum), o carbamoil fosfato se acumula, sai da mitocôndria e estimula a síntese de pirimidinas. Assim, o ácido orótico fica **alto**, com BUN baixo e citrulina baixa. - A deficiência de NAGS tem o mesmo quadro bioquímico da deficiência de CPS I. A diferença é que ela responde ao **N-carbamoilglutamato (ácido carglúmico)**, um análogo do NAG.

**Manejo:** - Agudo: suspender a ingestão de proteínas, administrar glicose IV para reduzir o catabolismo e administrar sequestradores de nitrogênio (benzoato de sódio, fenilacetato/fenilbutirato de sódio). Usar hemodiálise na hiperamonemia grave. - Crônico: dieta hipoproteica, **suplementação de arginina ou citrulina** (citrulina na deficiência de CPS I e de OTC, pois fornece um intermediário do ciclo da ureia a jusante) e lactulose (retém NH4+ no intestino). O transplante de fígado é curativo.

**Mnemônico:** Na deficiência de CPS I, o ciclo da ureia está bloqueado na primeira etapa, de modo que não se produz carbamoil fosfato e o ácido orótico não aumenta. Compare com a deficiência de OTC, na qual o carbamoil fosfato se acumula e o ácido orótico aumenta.

**Pontos clínicos importantes:** - Toxicidade da amônia: ela depleta o alfa-cetoglutarato, o que prejudica o ciclo de Krebs (ciclo do ácido tricarboxílico) no cérebro. Também estimula a formação de glutamina nos astrócitos, causando edema osmótico e edema cerebral. - A hiperamonemia adquirida por insuficiência hepática ou cirrose (encefalopatia hepática) é tratada com lactulose e rifaximina. - O valproato pode causar hiperamonemia por inibir a CPS I (ele depleta o NAG).