argininossuccinato liase

**Reação:** Argininossuccinato → arginina + fumarato (citosol). O fumarato liga o ciclo da ureia ao ciclo do ácido cítrico (TCA) por meio da "bicicleta de Krebs": fumarato → malato → oxaloacetato → aspartato, que é regenerado e usado pela argininossuccinato sintetase. A arginina é então clivada pela arginase em ornitina + ureia.

**Ordem do ciclo da ureia (mnemônico: "Ordinarily, Careless Crappers Are Also Frivolous About Urination"):** Ornitina → (OTC, mitocôndria) citrulina → (argininossuccinato sintetase, citosol; usa aspartato + ATP) argininossuccinato → (ASL) arginina + fumarato → (arginase) ornitina + ureia. A CPS I (etapa limitante, ativada pela N-acetilglutamato) e a OTC são mitocondriais. As demais etapas são citosólicas.

**Fisiopatologia da deficiência de ASL (acidúria argininossuccínica):** - Em muitas séries, é o segundo defeito do ciclo da ureia mais comum no sentido proximal-distal, depois da deficiência de OTC (a OTC é a mais comum no geral); é autossômica recessiva (gene ASL, cromossomo 7). A deficiência de OTC é recessiva ligada ao X. - O bloqueio na ASL causa acúmulo de argininossuccinato (excretado na urina) e de citrulina (elevada no plasma). A arginina torna-se condicionalmente essencial e está baixa. - A eliminação prejudicada de nitrogênio leva à hiperamonemia. A amônia atravessa a barreira hematoencefálica, e os astrócitos a convertem em glutamina (glutamina sintetase), o que causa edema osmótico, edema cerebral e depleção de α-cetoglutarato e glutamato. - Outros efeitos são atribuídos à baixa sinalização de óxido nítrico, pois a ASL também faz parte do ciclo citrulina-NO. Isso pode explicar hipertensão, déficits neurocognitivos e outros achados que ocorrem apesar do controle da amônia.

**Quadro clínico:** - Forma de início neonatal: má alimentação, vômitos, letargia, taquipneia, convulsões, coma e edema cerebral nos primeiros dias de vida, após o início da ingestão de proteínas. - Forma de início tardio: hiperamonemia episódica desencadeada por infecção, jejum ou sobrecarga proteica, além de atraso do desenvolvimento, hepatomegalia e fibrose hepática. - A **tricorrexe nodosa** (cabelo quebradiço e frágil) é uma associação clássica. - A alcalose respiratória ocorre precocemente, porque a amônia estimula o centro respiratório.

**Diagnóstico:** - A amônia plasmática está elevada. - Os aminoácidos plasmáticos mostram citrulina e argininossuccinato elevados, com arginina baixa. - Os ácidos orgânicos urinários mostram nível normal de ácido orótico. O ácido orótico está elevado na deficiência de OTC, porque o carbamoil fosfato extravasa para a síntese de pirimidinas. Está baixo ou normal na deficiência de CPS I. - Confirmar com teste genético ou dosagem enzimática.

**Diagnóstico diferencial pelo nível de citrulina:** - Citrulina ausente ou muito baixa: deficiência de CPS I ou de OTC (distinguir pelo ácido orótico). - Citrulina acentuadamente elevada: citrulinemia tipo I (deficiência de argininossuccinato sintetase), sem argininossuccinato. - Citrulina elevada mais argininossuccinato: deficiência de ASL. - Arginina elevada: deficiência de arginase, que se apresenta com diplegia espástica, e não com hiperamonemia neonatal grave.

**Tratamento:** - Agudo: suspender a ingestão de proteínas e administrar glicose e lipídios por via IV para reduzir o catabolismo. Administrar sequestradores de nitrogênio (fenilacetato/benzoato de sódio ou fenilbutirato de sódio), que conjugam glicina ou glutamina para excreção renal. Administrar arginina IV, fundamental aqui porque permite a excreção de argininossuccinato, um composto nitrogenado que carrega dois nitrogênios. Usar hemodiálise na hiperamonemia grave (por exemplo, >300–500 µmol/L ou coma). - Crônico: dieta com restrição proteica, suplementação oral de arginina e sequestradores conforme necessário. Considerar transplante hepático em casos refratários.

**Pontos de alto rendimento:** - Na deficiência de ASL, a suplementação de arginina é terapêutica, porque faz o nitrogênio sair como argininossuccinato. Na deficiência de arginase, a arginina é restringida. - A lactulose pode ajudar a reduzir a amônia intestinal em alguns casos. - Hiperamonemia mais alcalose respiratória em um neonato sugere defeito do ciclo da ureia. Acidose metabólica sugere, em vez disso, uma acidemia orgânica.