di-hidrobiopterina

**Bioquímica** - A BH4 é sintetizada a partir do GTP pela GTP ciclo-hidrolase I (etapa limitante), depois pela 6-piruvoil-tetra-hidropterina sintase (PTPS) e, em seguida, pela sepiapterina redutase. - Durante as reações de hidroxilação, a BH4 é oxidada a di-hidrobiopterina quinonoide (qBH2), que é o substrato da DHPR. A DHPR reduz a qBH2 de volta a BH4 usando NADH. A BH2 quinonoide pode se rearranjar espontaneamente na 7,8-BH2 estável, que pode ser reduzida a BH4 pela DHFR (via de salvação). Essa via é dependente de NADPH. - A BH4 é cofator para: - Fenilalanina hidroxilase (Phe → Tyr) - Tirosina hidroxilase (Tyr → L-DOPA, a etapa limitante da síntese de catecolaminas) - Triptofano hidroxilase (Trp → 5-HTP, que leva à serotonina e à melatonina) - Óxido nítrico sintase (Arg → NO + citrulina) - Alquilglicerol monoxigenase

**Significado clínico** - A *deficiência de BH4* responde por cerca de 2% dos casos de hiperfenilalaninemia. As causas incluem deficiência de GTP ciclo-hidrolase I, deficiência de PTPS (a mais comum) e deficiência de DHPR (que prejudica a reciclagem de BH2 → BH4). - Apresentação: fenilalanina elevada, além de deficiência de neurotransmissores (dopamina, noradrenalina e serotonina baixas). Isso causa deterioração neurológica progressiva apesar da restrição dietética de Phe. As manifestações incluem hipotonia, convulsões, atraso do desenvolvimento, distúrbios do movimento e microcefalia. - Diagnóstico: o teste do pezinho (triagem neonatal) mostra Phe elevada. Confirmar com perfil de pterinas urinário ou sanguíneo e dosagem da atividade enzimática da DHPR. Os metabólitos de neurotransmissores no LCR (HVA e 5-HIAA baixos) também são úteis. - Tratamento: - Sapropterina (BH4 sintética) - Precursores de neurotransmissores (L-DOPA/carbidopa e 5-HTP) - Restrição dietética de Phe, conforme necessário - Ácido folínico na deficiência de DHPR (a deficiência de DHPR causa deficiência cerebral secundária de folato) - A sapropterina também é usada na PKU responsiva a BH4, causada por mutações em PAH com atividade residual. Nesses casos, a BH4 atua como chaperona e cofator.

**Outras associações** - Os *inibidores da di-hidrofolato redutase (DHFR)*, como metotrexato e trimetoprima, podem prejudicar a salvação de BH2 → BH4. Isso tem importância principalmente teórica ou experimental. - *Desacoplamento da eNOS:* o estresse oxidativo oxida a BH4 a BH2, e a BH2 compete com a BH4 pela ligação à eNOS. A eNOS passa então a produzir superóxido em vez de NO, causando disfunção endotelial. A razão BH4:BH2 importa mais do que o nível absoluto de BH4. Isso é relevante na hipertensão, no diabetes e na aterosclerose.

**Pontos de alto rendimento** - Hiperfenilalaninemia que persiste apesar de dieta pobre em Phe, com declínio neurológico, sugere deficiência de BH4 ("PKU maligna"). - A PKU clássica (deficiência de PAH) é autossômica recessiva e causa odor de mofo/rato, pele clara, eczema, deficiência intelectual e tornando a tirosina essencial. - A deficiência de BH4 também é autossômica recessiva. - A fenilalanina hidroxilase precisa de BH4 e O2; a DHPR precisa de NADH.