BH4

**Síntese e reciclagem** - Síntese: GTP → (GTP ciclo-hidrolase I, GCH1) → di-hidroneopterina trifosfato → (6-piruvoil-tetraidropterina sintase, PTPS) → BH4 (a sepiapterina redutase completa as etapas finais). - Reciclagem: durante a hidroxilação, a BH4 é oxidada a di-hidrobiopterina quinonoide (qBH2). A di-hidropteridina redutase (DHPR) regenera a BH4 usando NADH. A DHPR é distinta da di-hidrofolato redutase (DHFR).

**Enzimas que requerem BH4** 1. Fenilalanina hidroxilase: Phe → Tyr 2. Tirosina hidroxilase: Tyr → L-DOPA, a etapa limitante da síntese de catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina) 3. Triptofano hidroxilase: Trp → 5-HTP, que leva à serotonina e à melatonina 4. Óxido nítrico sintase (todas as isoformas): Arg → NO + citrulina. A deficiência de BH4 "desacopla" a eNOS, que passa a produzir superóxido e disfunção endotelial. 5. Alquilglicerol monooxigenase (metabolismo de lipídios éter)

**Deficiência de BH4 (cerca de 2% dos casos de hiperfenilalaninemia)** - Causas: defeitos autossômicos recessivos em GCH1, PTPS (o mais comum), DHPR ou sepiapterina redutase. - Bioquímica: Phe elevada, além de dopamina e serotonina baixas, porque a hidroxilação da tirosina e do triptofano está prejudicada. - Quadro clínico: apesar da dieta pobre em Phe, os pacientes desenvolvem deterioração neurológica progressiva. Os achados incluem deficiência intelectual, convulsões, hipotonia, microcefalia, atraso do desenvolvimento e distúrbios do movimento. Também podem apresentar odor de mofo ou de rato, hipopigmentação e eczema, como na PKU clássica. - Diagnóstico: a triagem neonatal detecta hiperfenilalaninemia. Em seguida, dosam-se as pterinas na urina ou no sangue, a atividade da DHPR e realiza-se o teste de sobrecarga com BH4. Os metabólitos de neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano (HVA e 5-HIAA baixos) corroboram o diagnóstico. - Tratamento: BH4 (sapropterina), dieta pobre em Phe e precursores de neurotransmissores (L-DOPA/carbidopa e 5-hidroxitriptofano). Alguns pacientes também precisam de ácido folínico, especialmente na deficiência de DHPR, devido à deficiência cerebral secundária de folato. - Distonia dopa-responsiva (doença de Segawa): mutação autossômica dominante em GCH1. A Phe é normal. A distonia apresenta variação diurna e responde de modo dramático à L-DOPA.

**PKU clássica vs. deficiência de BH4 (comparação de alto rendimento)** - PKU clássica: deficiência de fenilalanina hidroxilase. A tirosina torna-se essencial. O tratamento é uma dieta pobre em Phe e rica em Tyr. - Deficiência de BH4: a Phe está elevada como na PKU, mas os pacientes também têm deficiência de neurotransmissores e resposta ruim à dieta isolada. - A sapropterina (uma BH4 sintética) é aprovada para PKU responsiva à BH4, principalmente em pacientes com atividade residual da PAH. Age como cofator e como chaperona que estabiliza a PAH.

**Outros pontos clínicos** - PKU materna: Phe materna mal controlada causa microcefalia, cardiopatias congênitas, deficiência intelectual e restrição de crescimento no feto. - Farmacologia: a sapropterina é um agente redutor da Phe. A pegvaliase (uma fenilalanina amônia-liase modificada com PEG) é usada em adultos com PKU não controlada. Pode causar anafilaxia. - Cardiovascular: a depleção de BH4 e o desacoplamento da eNOS contribuem para o estresse oxidativo e a disfunção endotelial na HAS, no diabetes e na aterosclerose.

**Pérola para provas:** quadro semelhante à PKU + deterioração neurológica apesar da dieta → pense em deficiência de BH4. O tratamento acrescenta precursores de neurotransmissores (L-DOPA/carbidopa e 5-HTP).