cistationina beta-sintase

**Bioquímica / Via metabólica** - Metionina → SAM → SAH → homocisteína. A homocisteína tem dois destinos: (1) remetilação a metionina (metionina sintase; requer B12 e N5-metil-THF; ou betaína-homocisteína metiltransferase no fígado/rim, usando betaína) ou (2) transsulfuração: homocisteína + serina → cistationina via CBS (cofator: PLP/vitamina B6). A cistationina é então clivada pela cistationase (cistationina gama-liase, também dependente de B6) em cisteína + alfa-cetobutirato. - A cisteína torna-se essencial na deficiência de CBS (normalmente ela é sintetizada a partir da metionina por essa via). - A CBS também é regulada de forma alostérica: é ativada pela S-adenosilmetionina (SAM). Ela também usa o heme como cofator e gera H2S.

**Homocistinúria clássica (deficiência de CBS)** - Autossômica recessiva; gene no cromossomo 21q22.3. - Exames laboratoriais: homocisteína (no plasma e na urina) e metionina acentuadamente elevadas; cisteína baixa. O teste do cianeto-nitroprussiato na urina é positivo. - Manifestações clínicas (mnemônico: "HOMOCYSTINURIA" — Homocysteine in urine, Osteoporosis, Marfanoid habitus, Ocular changes (ectopia lentis), Cardiovascular (thrombosis), Kyphosis, Intellectual disability, Stroke): - Ectopia do cristalino: luxação do cristalino para baixo e para dentro (ínfero-nasal) (vs. Marfan: para cima e para fora/súpero-temporal) - Hábito marfanoide, membros longos, aracnodactilia, deformidade do tórax (pectus), escoliose - Deficiência intelectual / atraso do desenvolvimento, convulsões, doença psiquiátrica - Tromboembolismo (venoso e arterial: AVC, IAM, TVP, TEP) — a principal causa de morbimortalidade; a homocisteína lesa o endotélio e promove um estado pró-trombótico - Aterosclerose precoce, osteoporose - Pele clara, rubor malar/livedo reticular - Principal diferença em relação à síndrome de Marfan: a homocistinúria cursa com deficiência intelectual, trombose e luxação do cristalino em direção diferente; a síndrome de Marfan cursa com dilatação/dissecção da raiz da aorta e prolapso da valva mitral, e inteligência normal.

**Tratamento** - Vitamina B6 (piridoxina) — cerca de 50% dos pacientes respondem à B6 (mutações que afetam a ligação do cofator) - Dieta pobre em metionina com suplementação de cisteína (a cisteína torna-se essencial) - Betaína (trimetilglicina) — promove a remetilação da homocisteína a metionina, reduzindo a homocisteína - Suplementação de folato e B12 como adjuvantes - Anticoagulação/hidratação perioperatória conforme necessário para prevenir trombose (evitar anestesia com óxido nitroso)

**Diagnóstico diferencial de hiper-homocisteinemia** - Deficiência de CBS: ↑ homocisteína, ↑ metionina, ↓ cisteína - Deficiência de metionina sintase / deficiência de B12 / deficiência de MTHFR ou deficiência de folato: ↑ homocisteína, metionina ↓ ou normal (± ácido metilmalônico ↑ na deficiência de B12, que também causa anemia megaloblástica) - Defeitos de remetilação da homocisteína (p. ex., doença da cobalamina C): ↑ homocisteína, ↑ ácido metilmalônico, metionina baixa/normal - Deficiência de cistationina gama-liase (cistationinúria): benigna

**Associações de alto rendimento** - Síndrome de Down: a CBS está no cromossomo 21 e é superexpressa (trissomia do 21), levando a níveis baixos de homocisteína. - Triagem neonatal: metionina elevada (nem sempre confiável para as formas responsivas à B6). - A homocisteína elevada é um fator de risco independente para aterosclerose/trombose; no entanto, reduzi-la com vitaminas do complexo B na população geral não reduziu eventos cardiovasculares.