BRCA2

BRCA2 codifica uma proteína essencial para o reparo de quebras de fita dupla do DNA por recombinação homóloga, atuando em conjunto com RAD51 e BRCA1 para manter a estabilidade genômica. Ao contrário do BRCA1, mutações em BRCA2 conferem maior risco relativo de câncer de mama masculino e de câncer de pâncreas, e estão associadas à anemia de Fanconi (mutações bialélicas de BRCA2/FANCD1) em um subconjunto de pacientes. Portadores de mutação em BRCA2 têm risco estimado ao longo da vida de 45-85% para câncer de mama e de 10-20% para câncer de ovário, embora os riscos sejam um pouco menores do que os do BRCA1 especificamente para câncer de ovário. Os cânceres de mama associados ao BRCA2 tendem a ser mais comumente RE-positivos em comparação aos associados ao BRCA1, que são mais frequentemente triplo-negativos. Também existe risco aumentado de câncer de próstata (particularmente doença agressiva, com escore de Gleason mais alto), câncer de pâncreas e melanoma. A testagem é recomendada para indivíduos com forte história familiar de câncer de mama/ovário, ascendência judaica Ashkenazi (existem mutações fundadoras), câncer de mama masculino ou doença de início precoce. O manejo inclui vigilância intensificada (mamografia, RM), cirurgia redutora de risco (mastectomia profilática, salpingo-ooforectomia) e quimioprevenção. Clinicamente importante: os inibidores de PARP (olaparibe, talazoparibe) exploram a letalidade sintética em tumores com mutação em BRCA deficientes em recombinação homóloga, causando acúmulo de dano não reparado ao DNA e morte celular — um conceito-chave de farmacologia do USMLE.