perda de heterozigosidade

Na hipótese dos dois eventos de Knudson, ambos os alelos de um gene supressor tumoral (p. ex., RB1, TP53, APC, BRCA1/2) precisam ser inativados para que haja perda de função e, subsequentemente, tumorigênese. Nas síndromes de câncer hereditário, o indivíduo herda um alelo defeituoso (primeiro evento, mutação germinativa) presente em todas as células, tornando-o heterozigoto nesse locus. Um segundo evento somático, comumente por perda de heterozigosidade, inativa o alelo normal remanescente, resultando em perda completa da função supressora tumoral e promovendo a transformação neoplásica. A LOH pode ocorrer por vários mecanismos: não disjunção mitótica com perda do cromossomo normal, recombinação mitótica, conversão gênica, deleção da região cromossômica que contém o alelo selvagem ou perda de um cromossomo inteiro. Isso difere dos cânceres esporádicos, nos quais os dois eventos são somáticos e ocorrem em uma única linhagem celular, de modo que os cânceres hereditários se manifestam mais precocemente e muitas vezes de forma bilateral (p. ex., retinoblastoma bilateral), em comparação com os casos esporádicos unilaterais. A LOH é detectada em laboratório usando marcadores polimórficos (como microssatélites ou SNPs) para comparar o DNA do tumor com o DNA do tecido normal do mesmo paciente; se um marcador heterozigoto no tecido normal se torna homozigoto (ou hemizigoto) no tecido tumoral, há LOH nesse locus. Clinicamente, a análise de LOH ajuda a identificar loci de genes supressores tumorais envolvidos na carcinogênese e foi estudada em cânceres como retinoblastoma, tumor de Wilms, câncer colorretal (APC, DCC, TP53) e câncer de mama/ovário (BRCA1/2). A LOH é um conceito importante para entender as síndromes de predisposição ao câncer com herança autossômica dominante, que são dominantes no nível do organismo devido ao padrão de herança, mas recessivas no nível celular, já que ambos os alelos precisam ser perdidos para que o câncer se desenvolva.