carbamoil fosfato sintetase I

A CPS1 catalisa: NH3 + CO2 + 2ATP → carbamoil fosfato + 2ADP + Pi, a primeira etapa comprometida do ciclo da ureia, que ocorre nas mitocôndrias dos hepatócitos (e da mucosa intestinal). Ela é distinta da carbamoil fosfato sintetase II (CPS II), que é citosólica e atua na síntese de pirimidinas usando glutamina em vez de amônia (não é ativada pelo NAG).

A CPS I requer N-acetilglutamato (NAG), sintetizado a partir de acetil-CoA e glutamato pela N-acetilglutamato sintase (NAGS), como ativador alostérico essencial, ligando a atividade do ciclo da ureia ao catabolismo de aminoácidos e ao estado energético.

A deficiência de CPS I é um distúrbio autossômico recessivo do ciclo da ureia que se apresenta em neonatos com hiperamonemia, letargia, má aceitação alimentar, vômitos, taquipneia (alcalose respiratória por estímulo do centro respiratório pela amônia) e, se não tratada, pode progredir para convulsões, coma e edema cerebral. Diferentemente da deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC), a deficiência de CPS I NÃO causa aumento de ácido orótico nem acidúria orótica, porque o carbamoil fosfato nunca é formado para entrar na via de síntese de pirimidinas; este é um achado laboratorial diferencial fundamental em provas. Ambas as deficiências, de CPS I e de OTC, apresentam níveis baixos de citrulina, mas a deficiência de OTC (ligada ao X) mostra aumento de ácido orótico e orotato na urina, enquanto a de CPS I não, o que ajuda a diferenciar os dois defeitos proximais do ciclo da ureia.

O tratamento envolve restrição proteica na dieta, suplementação de arginina/citrulina e fármacos sequestradores de nitrogênio (benzoato de sódio, fenilacetato de sódio) para fornecer vias alternativas de excreção de nitrogênio, além de hemodiálise nas crises agudas.

Relevância clínica: os distúrbios do ciclo da ureia são tópicos clássicos do USMLE, que avaliam a compreensão do metabolismo da amônia, a distinção entre deficiências enzimáticas por meio dos padrões de metabólitos (ácido orótico, citrulina, argininossuccinato) e o reconhecimento dos efeitos neurológicos da hiperamonemia.