desoxiadenosilcobalamina

**Estrutura e formas:** A cobalamina tem um anel corrina com um átomo central de cobalto. As duas formas coenzimáticas ativas são (1) a adenosilcobalamina (desoxiadenosilcobalamina), encontrada nas mitocôndrias, e (2) a metilcobalamina, encontrada no citosol. A B12 da dieta vem de produtos de origem animal. Ela é liberada dos alimentos pelo ácido gástrico e pela pepsina, ligada à haptocorrina (R-binder) da saliva, depois liberada por proteases pancreáticas e ligada ao fator intrínseco (das células parietais gástricas). O complexo B12-fator intrínseco é absorvido no íleo terminal. No sangue, a transcobalamina II transporta a B12 até os tecidos, e o fígado a armazena (reserva para vários anos).

**Reação (mitocondrial):** Ácidos graxos de cadeia ímpar, valina, isoleucina, metionina e treonina, e cadeia lateral do colesterol → propionil-CoA → (propionil-CoA carboxilase, necessita de biotina) → D-metilmalonil-CoA → (metilmalonil-CoA epimerase) → L-metilmalonil-CoA → (**metilmalonil-CoA mutase, necessita de adenosilcobalamina**) → succinil-CoA → ciclo do TCA.

**Contrapartida citosólica:** A metilcobalamina é o cofator da homocisteína metiltransferase (metionina sintase). Ela converte homocisteína + N5-metil-THF em metionina + THF. Sem ela, o folato fica "aprisionado" como N5-metil-THF (a armadilha do metilfolato), o que prejudica a síntese de DNA e causa anemia megaloblástica.

**Consequências clínicas da deficiência de B12:** - Anemia megaloblástica (macrocítica) com neutrófilos hipersegmentados, por prejuízo da síntese de DNA (armadilha do metilfolato). - Achados neurológicos, que se acredita decorrerem do bloqueio da metilmalonil-CoA mutase. Ácidos graxos anormais (de cadeia ímpar) se acumulam e são incorporados à mielina. Incluem a degeneração combinada subaguda (desmielinização das colunas dorsais e dos tratos corticoespinhais laterais), com parestesias, perda da sensibilidade vibratória e da propriocepção, paralisia espástica, ataxia e demência. A neuropatia pode ocorrer sem anemia, e a suplementação de folato pode corrigir a anemia enquanto o dano neurológico progride. - Exames laboratoriais: ↑ homocisteína e ↑ ácido metilmalônico (MMA). Na deficiência de folato, a homocisteína está ↑, mas o MMA é normal. - Causas: anemia perniciosa (destruição autoimune das células parietais ou anticorpos anti-fator intrínseco), veganismo estrito, *Diphyllobothrium latum* (tênia do peixe), doença do íleo terminal (doença de Crohn) ou ressecção, gastrectomia, insuficiência pancreática crônica e uso de metformina ou de IBP/bloqueadores H2. - Tratamento: B12 IM ou oral em altas doses. Tratar prontamente o acometimento neurológico.

**Distúrbios hereditários:** A acidemia metilmalônica é causada por um defeito na metilmalonil-CoA mutase ou na síntese de adenosilcobalamina (cblA, cblB). Manifesta-se na lactância com vômitos, letargia, acidose metabólica, hiperamonemia e déficit de crescimento. O tratamento é uma dieta com restrição proteica, e alguns pacientes respondem à hidroxocobalamina.

**Pontos importantes:** - A adenosilcobalamina é usada por uma mutase de mamíferos (metilmalonil-CoA mutase). A metilcobalamina é usada pela metionina sintase. - As duas enzimas de mamíferos dependentes de B12 são cobradas: metilmalonil-CoA mutase e homocisteína metiltransferase. - O teste de Schilling avaliava, historicamente, a causa da má absorção de B12. - A B12 é a única vitamina armazenada por anos, de modo que a deficiência se desenvolve lentamente (cerca de 2 a 5 anos).