núcleos da rafe

**Anatomia** - Coluna de núcleos da linha média na formação reticular do tronco encefálico, do mesencéfalo ao bulbo. - Grupo rostral (mesencéfalo/parte superior da ponte): núcleo dorsal da rafe e núcleo mediano da rafe. Projetam-se para o córtex, tálamo, hipotálamo, núcleos da base, hipocampo e estruturas límbicas. O núcleo dorsal da rafe é o maior núcleo serotoninérgico e o principal para o humor. - Grupo caudal (parte inferior da ponte/bulbo): núcleo magno da rafe, núcleo pálido da rafe e núcleo obscuro da rafe. Projetam-se caudalmente para a medula espinal, onde o núcleo magno da rafe promove a inibição descendente da dor.

**Neuroquímica** - Neurotransmissor: serotonina (5-HT), produzida a partir do triptofano. O triptofano é convertido em 5-HTP pela triptofano hidroxilase (etapa limitante), depois em 5-HT pela descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos. - A 5-HT é degradada pela MAO em 5-HIAA, que é o metabólito urinário dosado na síndrome carcinoide. - A glândula pineal converte a serotonina em melatonina. - Os núcleos da rafe abrigam a maioria dos neurônios serotoninérgicos do encéfalo. Suas projeções difusas modulam quase todas as regiões do SNC.

**Funções** - Regulação do humor e da ansiedade. - Ciclo sono-vigília: são ativos na vigília, diminuem a taxa de disparo no sono NREM e ficam quase silenciosos no sono REM. Ajudam a regular a arquitetura do sono. - Analgesia descendente: a substância cinzenta periaquedutal (PAG) ativa o núcleo magno da rafe, que envia projeções serotoninérgicas e encefalinérgicas para interneurônios do corno dorsal. Estes inibem a transmissão ascendente da dor. Por isso opioides, IRSN e ADT ajudam na dor. - Apetite, termorregulação e motilidade gastrointestinal (a 5-HT periférica vem principalmente das células enterocromafins, não da rafe). - Modulação respiratória e autonômica. Os neurônios serotoninérgicos da rafe bulbar contribuem para a quimiossensibilidade ao CO2.

**Correlações clínicas** - Depressão, ansiedade e TOC: tônus serotoninérgico baixo. Os ISRS bloqueiam o SERT e aumentam a 5-HT sináptica. A redução da sinalização da rafe é parte central da hipótese monoaminérgica. - Síndrome serotoninérgica: atividade serotoninérgica excessiva pela combinação de ISRS, IMAO, linezolida, meperidina, tramadol, triptanos, MDMA ou erva-de-são-joão. As manifestações são hipertermia, instabilidade autonômica, clônus, hiper-reflexia e agitação. Trata-se com ciproeptadina (antagonista 5-HT2A) e medidas de suporte. - Dor: a perda da inibição descendente mediada pela rafe pode contribuir para a dor crônica. Duloxetina e ADT são usadas na dor neuropática e na fibromialgia. - Sono: a desregulação da serotonina está associada à insônia. Os neurônios da rafe também participam dos circuitos REM-on/REM-off. - SMSL: alguns estudos encontraram função anormal da rafe/região bulbar serotoninérgica em lactentes que morreram de SMSL, e esta é uma área ativa de pesquisa. - Morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP) e parada respiratória relacionada à crise: o comprometimento da sinalização serotoninérgica da rafe pode reduzir a quimiossensibilidade ao CO2. - Autorreceptores: os autorreceptores 5-HT1A nos corpos celulares da rafe fornecem retroalimentação negativa. É por isso que os ISRS levam semanas para agir, pois os autorreceptores precisam se dessensibilizar. A buspirona é um agonista parcial 5-HT1A usado na ansiedade. - Farmacologia: ISRS, IRSN, ADT, IMAO e buspirona atuam sobre este sistema. Os triptanos (agonistas 5-HT1B/1D) e a ondansetrona (antagonista 5-HT3) atuam em outros receptores de serotonina.

**Pontos de alto rendimento** - Os núcleos da rafe são a principal fonte de serotonina, o lócus cerúleo é a principal fonte de norepinefrina, e a VTA/substância negra fornecem dopamina. - O núcleo basal de Meynert fornece acetilcolina (perdida na doença de Alzheimer). - O núcleo magno da rafe é o núcleo de controle descendente da dor, e a PAG fica acima dele na via. - A perda neuronal no núcleo dorsal da rafe é observada na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer, o que pode contribuir para a depressão comum nessas condições.