óxido nítrico sintase

A óxido nítrico sintase existe em três isoformas, com padrões de expressão e de regulação distintos. A eNOS (NOS endotelial, NOS3) é expressa de forma constitutiva no endotélio vascular, é dependente de cálcio/calmodulina e produz NO em resposta ao estresse de cisalhamento e a agonistas como acetilcolina e bradicinina; esse NO difunde-se para a musculatura lisa adjacente, ativa a guanilato ciclase solúvel, aumenta o GMPc e causa vasodilatação, fundamental para a manutenção do tônus vascular e da pressão arterial. A disfunção endotelial com redução da atividade da eNOS contribui para aterosclerose, hipertensão e disfunção erétil (relevante para o mecanismo dos inibidores da PDE5, p. ex., sildenafila, que impedem a degradação do GMPc). A nNOS (NOS neuronal, NOS1) também é constitutiva e dependente de cálcio, é encontrada em neurônios centrais e periféricos, funciona como neurotransmissor retrógrado envolvido na potenciação de longa duração e medeia a neurotransmissão não adrenérgica não colinérgica (NANC) no trato gastrointestinal (p. ex., relaxamento do esfíncter anal interno e do esfíncter esofágico inferior); a perda de neurônios que contêm nNOS no esôfago está implicada na acalasia. A iNOS (NOS induzível, NOS2) é independente de cálcio e é induzida por citocinas (p. ex., TNF-alfa, IFN-gama) e por endotoxina (LPS), principalmente em macrófagos e outras células imunes; produz grandes quantidades de NO para atividade microbicida e tumoricida, mas também pode contribuir para o choque séptico por vasodilatação excessiva e hipotensão. O próprio NO é um gás radical livre de vida curta, que se difunde livremente através das membranas e ativa a guanilato ciclase nas células-alvo, aumentando o GMPc e levando ao relaxamento da musculatura lisa (vasodilatação, broncodilatação). Relevância clínica: a nitroglicerina e outros nitratos atuam como doadores de NO no tratamento da angina; a hipotensão associada à sepse deve-se em parte à produção excessiva de NO mediada pela iNOS; inibidores da NOS foram estudados no choque séptico (embora com sucesso clínico limitado devido a complicações da vasodilatação prejudicada em outros leitos). Compreender as isoformas da NOS é essencial para conectar farmacologia (nitratos, inibidores da PDE5), fisiologia (tônus vascular, motilidade gastrointestinal) e patologia (sepse, aterosclerose, acalasia) nas provas.