ubiquitina

A ubiquitinação é uma cascata enzimática dependente de ATP que envolve três classes de enzimas: E1 (enzima ativadora de ubiquitina) ativa a ubiquitina usando ATP; E2 (enzima conjugadora de ubiquitina) transporta a ubiquitina ativada; e E3 (ubiquitina ligase) transfere a ubiquitina para o resíduo de lisina da proteína-alvo, conferindo especificidade ao substrato. A poliubiquitinação (tipicamente por cadeias ligadas via Lys48) direciona proteínas para degradação proteassômica, enquanto a monoubiquitinação ou as cadeias ligadas via Lys63 exercem funções de sinalização não degradativas (reparo de DNA, endocitose, ativação de NF-κB).

Relevância clínica: - Regulação do ciclo celular: as ciclinas são ubiquitinadas pelos complexos APC/C e SCF para permitir a progressão da mitose - Regulação de supressores tumorais: a MDM2 ubiquitina a p53, direcionando-a para degradação; a perda dessa regulação contribui para o câncer - Doença de Von Hippel-Lindau (VHL): a proteína VHL é um componente de uma E3 ligase que normalmente direciona o HIF-1α para degradação em normoxia; mutações no VHL levam ao acúmulo de HIF-1α, causando hemangioblastomas, carcinoma de células renais e feocromocitoma - Mutações em Parkin (PARK2): a Parkin é uma E3 ligase; mutações de perda de função causam doença de Parkinson juvenil autossômica recessiva devido ao acúmulo de proteínas mal dobradas - Síndrome de Angelman: causada pela perda da expressão de UBE3A (uma E3 ligase) a partir do alelo materno - Inibidores do proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe) são usados no tratamento do mieloma múltiplo ao bloquear a degradação de fatores pró-apoptóticos, induzindo a morte das células cancerosas - Modificadores semelhantes à ubiquitina (SUMO, NEDD8) participam de vias de sinalização relacionadas, porém distintas

A ubiquitina é altamente conservada entre os eucariotos, refletindo seu papel fundamental na homeostase celular.