amidofosforribosiltransferase

**Reação:** PRPP + glutamina → 5-fosforribosilamina + glutamato + pirofosfato. Esta é a primeira etapa comprometida e o principal ponto de regulação da biossíntese de novo das purinas (que depois constrói o IMP, precursor do AMP e do GMP).

**Regulação (alto rendimento):** - Ativada pelo PRPP (disponibilidade de substrato). Os níveis de PRPP são controlados pela PRPP sintetase (ribose-5-fosfato + ATP → PRPP). - Inibida por feedback pelos produtos finais AMP, GMP e IMP. - A PRPP sintetase também é inibida por nucleotídeos de purina.

**Importância clínica:** - **Gota / hiperuricemia:** O aumento da atividade da PRPP sintetase (ligado ao X) ou o aumento da disponibilidade de PRPP leva à superprodução de purinas e ao acúmulo de ácido úrico. - **Síndrome de Lesch-Nyhan (deficiência de HGPRT):** A falha na via de salvação das purinas deixa o excesso de PRPP sem uso. O excesso de PRPP ativa a amidofosforribosiltransferase, de modo que a síntese de novo aumenta. O resultado é hiperuricemia, gota, automutilação, deficiência intelectual, distonia/coreoatetose e discinesia orofacial. - **Doença de von Gierke (deficiência de G6Pase):** Mais glicose-6-fosfato é desviada pela via das pentoses-fosfato. Isso aumenta a ribose-5-fosfato e o PRPP, o que aumenta a síntese de purinas e o ácido úrico. O lactato e as cetonas também competem com o urato pela excreção renal. - **Farmacologia:** A 6-mercaptopurina (6-MP) e a azatioprina são convertidas pela HGPRT em tio-IMP, que inibe a amidofosforribosiltransferase. O micofenolato inibe a IMP desidrogenase, uma etapa posterior. O alopurinol/febuxostato inibem a xantina oxidase e não atuam sobre esta enzima. - **Análogos da glutamina** (azaserina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina) inibem as amidotransferases dependentes de glutamina. Antagonistas do folato (metotrexato) prejudicam etapas posteriores da síntese de purinas, que precisam de N10-formil-THF.

**Pontos importantes para provas:** - Não confundir com a carbamoil-fosfato sintetase II (CPS II), enzima limitante da velocidade da síntese de **pirimidinas**. A CPS II é ativada pelo PRPP e inibida pelo UTP. - Não confundir com a ribonucleotídeo redutase, que produz desoxirribonucleotídeos e é inibida pela hidroxiureia. - A síntese de purinas constrói a base sobre um arcabouço de ribose-5-fosfato (PRPP). A síntese de pirimidinas constrói primeiro o anel e depois adiciona o PRPP. - Origem dos átomos do anel das purinas: glicina, aspartato, glutamina (N3 e N9), CO2 e N10-formil-THF (C2 e C8).