lipogênese

A lipogênese começa com o citrato transportado da mitocôndria para o citosol, que é clivado pela ATP-citrato liase em acetil-CoA e oxaloacetato. A acetil-CoA carboxilase (ACC), a enzima limitante da velocidade, converte a acetil-CoA em malonil-CoA usando a biotina como cofator; a ACC é ativada pela insulina/citrato e inibida pelo glucagon/epinefrina (via fosforilação mediada pela AMPK) e pelo palmitato, produto final da própria via a jusante da malonil-CoA (inibição por feedback). A ácido graxo sintase (FAS) então alonga unidades de malonil-CoA e acetil-CoA em palmitato, usando NADPH (gerado pela via das pentoses-fosfato [HMP shunt] e pela enzima málica). Os ácidos graxos recém-sintetizados são esterificados com glicerol-3-fosfato para formar triglicerídeos, empacotados em VLDL pelo fígado ou armazenados nos adipócitos. A insulina promove a lipogênese ao ativar a ACC, aumentar a captação de glicose (GLUT4) e induzir a transcrição de genes lipogênicos via SREBP-1c; ela também inibe a lipólise. Essa via é clinicamente relevante na obesidade, na síndrome metabólica e no diabetes tipo 2, nos quais a hiperinsulinemia crônica impulsiona a lipogênese excessiva, levando à esteatose hepática (fígado gorduroso) e à dislipidemia. A malonil-CoA também inibe a carnitina aciltransferase I (CAT I), acoplando assim a lipogênese à inibição da oxidação de ácidos graxos, o que garante que o organismo não sintetize e degrade gorduras ao mesmo tempo. Do ponto de vista farmacológico, a ACC é um alvo para o desenvolvimento de medicamentos antiobesidade e antifúngicos (relacionados à biotina), e compreender a lipogênese é fundamental para explicar a hipertrigliceridemia em condições como o diabetes não controlado e o transtorno por uso de álcool (via aumento de NADH/acetil-CoA proveniente do metabolismo do etanol).