ATP

ESTRUTURA: Adenina (base purínica) + ribose + 3 grupos fosfato (α, β, γ). As duas ligações fosfoanidrido terminais são de alta energia. A hidrólise em ADP + Pi (ou AMP + PPi) libera energia livre que é acoplada a reações desfavoráveis.

PRODUÇÃO: - Glicólise (citosol): saldo de 2 ATP por glicose por fosforilação em nível de substrato (fosfoglicerato quinase, piruvato quinase). É a única fonte de ATP nas hemácias, que não têm mitocôndrias. A glicólise anaeróbica rende 2 ATP por glicose. - Ciclo do TCA (matriz mitocondrial): 1 GTP/ATP por volta (succinil-CoA sintetase), além de NADH/FADH2 que alimentam a cadeia transportadora de elétrons (CTE). - Fosforilação oxidativa (membrana mitocondrial interna): a CTE bombeia prótons para o espaço intermembranoso, criando um gradiente de prótons. A ATP sintase (Complexo V, F0F1) usa esse gradiente para produzir ATP. O rendimento aproximado é de ~2,5 ATP por NADH e ~1,5 ATP por FADH2, totalizando ~30–32 ATP por glicose (textos mais antigos dizem 36–38). - A creatina fosfato no músculo regenera rapidamente o ATP (creatina quinase). - A β-oxidação de ácidos graxos rende mais ATP por carbono do que os carboidratos.

INIBIDORES DA CTE E DESACOPLADORES (alto rendimento): - Complexo I: rotenona. Complexo III: antimicina A. Complexo IV: cianeto, CO, azida (H2S também). ATP sintase: oligomicina. - A oligomicina bloqueia o canal de prótons, de modo que a síntese de ATP cessa e a CTE fica represada. - Os desacopladores (2,4-dinitrofenol, overdose de ácido acetilsalicílico, termogenina/UCP-1 no tecido adiposo marrom) dissipam o gradiente de prótons. A atividade da CTE e o consumo de O2 aumentam, o ATP diminui e há produção de calor (hipertermia). - A translocase de nucleotídeos de adenina (ANT) troca ATP por ADP através da membrana interna. O atractilosídeo a inibe.

FUNÇÕES: Transporte ativo (Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase, H+/K+-ATPase), contração muscular (ATPase da cabeça da miosina; a ligação do ATP causa o desprendimento da actina, e por isso ocorre o rigor mortis quando o ATP se esgota), biossíntese, fosforilação por quinases e produção de AMPc (adenilil ciclase). O ATP também é substrato para a síntese de RNA e uma molécula de sinalização purinérgica.

REGULAÇÃO: Uma relação ATP/ADP alta inibe a PFK-1 (principal enzima reguladora da glicólise), a piruvato desidrogenase, a isocitrato desidrogenase e a CTE (controle respiratório). O AMP elevado ativa a AMPK, que liga o catabolismo e desliga o anabolismo.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: - As doenças mitocondriais (herança materna, heteroplasmia; p. ex., MELAS, MERRF, neuropatia óptica hereditária de Leber, síndrome de Leigh) causam comprometimento da produção de ATP. Afetam tecidos de alta demanda energética (encéfalo, músculo, coração, retina) e frequentemente cursam com acidose láctica, fibras vermelhas rasgadas e miopatia. - Isquemia/hipóxia: a depleção de ATP causa falência da Na+/K+-ATPase, edema celular e falência das bombas de Ca2+. A lesão reversível progride para lesão irreversível/necrose (permeabilidade mitocondrial, dano de membrana). - A apoptose requer ATP, enquanto a necrose ocorre com depleção de ATP. - Deficiência de piruvato quinase: a diminuição do ATP nas hemácias leva a anemia hemolítica (hemácias rígidas, equinócitos). - Doença de McArdle (deficiência de glicogênio fosforilase muscular): não há glicose derivada do glicogênio, portanto ocorrem intolerância ao exercício, mioglobinúria e ausência de aumento do lactato. - Hipertermia maligna e agentes desacopladores: consumo excessivo de ATP/calor. - Cardíaco: os canais de K+ sensíveis ao ATP (KATP) ligam o metabolismo à excitabilidade. Nas células β pancreáticas, o aumento do ATP fecha o KATP, causando despolarização, influxo de Ca2+ e liberação de insulina (as sulfonilureias fecham o canal). - Intoxicação por arsênio: o arsenato substitui o fosfato na glicólise (etapa do 1,3-BPG), de modo que o saldo de ATP na glicólise é 0. O arsenito inibe o ácido lipoico (PDH, α-cetoglutarato desidrogenase). - Fármacos: os inibidores de ATPase incluem digoxina (Na+/K+-ATPase), inibidores da bomba de prótons (IBPs) (H+/K+-ATPase) e ouabaína.

ATP vs. termos relacionados: o GTP é usado na síntese proteica (tradução), na gliconeogênese (PEPCK) e na sinalização por proteína G. O CTP é usado na síntese de fosfolipídios, e o UTP, na síntese de glicogênio.