colesterol LDL

**Formação/metabolismo:** O VLDL hepático (apoB-100, apoC-II, apoE) é secretado no sangue -> a lipase lipoproteica (LPL, ativada pela apoC-II) remove os triglicerídeos -> IDL -> a lipase hepática converte o IDL em LDL (somente apoB-100; núcleo rico em ésteres de colesterol). O LDL leva colesterol ao fígado e aos tecidos periféricos por endocitose mediada pelo receptor de LDL (LDLR), que reconhece a apoB-100 (e a apoE nos remanescentes). O colesterol intracelular suprime a HMG-CoA redutase e a síntese do LDLR (regulada por SREBP-2) e ativa a ACAT (esterificação).

**PCSK9:** Promove a degradação lisossomal do LDLR. Mutações com ganho de função -> LDL alto; com perda de função -> LDL baixo e proteção contra DAC. Os inibidores de PCSK9 (evolocumabe, alirocumabe; inclisirana = siRNA) reduzem substancialmente o LDL.

**Fisiopatologia da aterosclerose:** O LDL entra no subendotélio, é oxidado (oxLDL) e captado por macrófagos por meio de receptores scavenger -> células espumosas -> estria gordurosa -> placa fibrosa -> placa complicada (ruptura, trombose -> IAM, AVC).

**Significado clínico/associações:** - **Hipercolesterolemia familiar (tipo IIa):** AD; defeito do LDLR (o mais comum), também mutações da ApoB-100 ou com ganho de função do PCSK9. Heterozigotos: LDL ~300 mg/dL, xantomas tendíneos (do tendão de Aquiles), arco corneano, DAC precoce (~30-40 anos). Homozigotos: LDL >700 mg/dL, IAM na infância/adolescência. - **Abetalipoproteinemia:** ausência de apoB-48/100 -> LDL muito baixo, má absorção de gorduras, acantócitos, ataxia, retinite pigmentosa (deficiência de vitaminas E/A). - **Causas secundárias de LDL elevado:** hipotireoidismo, síndrome nefrótica, colestase, Cushing, dieta rica em gordura saturada/trans, medicamentos (tiazídicos, alguns antirretrovirais, ciclosporina). - **Equação de Friedewald:** LDL = CT − HDL − (TG/5) (inválida se TG >400 mg/dL; usar medida direta ou Martin-Hopkins/Sampson).

**Metas/tratamento (abordagem ACC/AHA):** - Estatina (inibidores da HMG-CoA redutase): primeira linha; ↓LDL mais intensamente (também ↑ expressão do LDLR); efeitos colaterais: miopatia/rabdomiólise, hepatotoxicidade. Indicações: DCVAS clínica, LDL ≥190 mg/dL, diabetes aos 40-75 anos ou risco elevado em 10 anos. - Ezetimiba: ↓ absorção intestinal de colesterol (NPC1L1); terapia adicional. - Resinas de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam): ↓LDL, mas podem ↑TG; ligam-se a outros fármacos; efeitos colaterais gastrointestinais. - Inibidores de PCSK9; ácido bempedoico (inibidor da ATP-citrato liase); lomitapida (inibidor da MTP, para HFHo); niacina (↓LDL modesta, principalmente ↑HDL). - DCVAS de risco muito alto frequentemente visa LDL <55-70 mg/dL.

**Classificação (adultos, mg/dL):** ótimo <100; subótimo 100-129; limítrofe 130-159; alto 160-189; muito alto ≥190.

**Pontos importantes:** o LDL é o "colesterol ruim"; a apoB-100 é o ligante do LDLR; o LDL pequeno e denso é mais aterogênico; a Lp(a) é uma partícula semelhante ao LDL com apo(a) (homóloga ao plasminogênio) que é fator de risco independente para DAC.