LDL

**Estrutura e metabolismo** - Núcleo: ésteres de colesterol (predominantes) com alguns triglicerídeos; superfície: fosfolipídios, colesterol livre e ApoB-100. - Formação: o fígado secreta VLDL (ApoB-100, ApoE, ApoC-II) → a lipoproteína lipase (ativada pela ApoC-II) remove os TGs → IDL → a lipase hepática converte IDL em LDL. - Captação: a ApoB-100 liga-se aos receptores de LDL (hepáticos ~70% e periféricos) → endocitose mediada por clatrina → degradação lisossomal → liberação de colesterol livre. Colesterol intracelular: reduz a expressão da HMG-CoA redutase, reduz a síntese do receptor de LDL e ativa a ACAT (esterificação do colesterol para armazenamento). - A PCSK9 promove a degradação do receptor de LDL, o que aumenta o LDL-C. - A LCAT (ativada pela ApoA-I) esterifica o colesterol no HDL; a CETP transfere ésteres de colesterol do HDL para o VLDL/LDL.

**Fisiopatologia da aterosclerose** - O LDL pequeno e denso é oxidado na íntima → captado pelos receptores scavenger dos macrófagos → células espumosas → estria gordurosa → placa fibrosa. - O LDL oxidado promove disfunção endotelial, inflamação e migração de células musculares lisas.

**Associações clínicas** - Hipercolesterolemia familiar (tipo IIa): AD, defeito do receptor de LDL (mais comum), defeito da ApoB-100 (ApoB-100 defeituosa familiar) ou ganho de função da PCSK9. Características: ↑↑ LDL, TG normais, xantomas tendíneos (do tendão de Aquiles), xantelasma, arco corneano, DAC precoce. Heterozigotos: LDL ~300 mg/dL; homozigotos: >600 mg/dL com IAM na infância. - Abetalipoproteinemia: deficiência de MTP → ausência de lipoproteínas contendo ApoB (sem quilomícrons, VLDL, LDL) → má absorção de gorduras, acantócitos, ataxia, retinite pigmentosa, deficiência de vitaminas lipossolúveis. - Causas secundárias de ↑ LDL: hipotireoidismo, síndrome nefrótica, colestase, dieta rica em gordura saturada/trans e fármacos (tiazídicos, betabloqueadores, ciclosporina e outros).

**Laboratório/Medição** - Equação de Friedewald: LDL = CT − HDL − (TG/5) (inválida se TG >400 mg/dL). Também é medido diretamente ou pelas equações de Martin-Hopkins/Sampson. - O colesterol não HDL (CT − HDL) e a ApoB são úteis quando o TG está elevado. - Metas gerais (ACC/AHA): ótimo <100 mg/dL; LDL ≥190 mg/dL é hipercolesterolemia grave que justifica tratamento independentemente do escore de risco. As metas são menores na DCVAS estabelecida (p. ex., <70 mg/dL, ou menores em pacientes de risco muito alto).

**Tratamento (pelo efeito no LDL)** - Estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase; ↓LDL 20–60%): aumentam a expressão dos receptores hepáticos de LDL. Efeitos adversos: hepatotoxicidade, miopatia/rabdomiólise (risco ↑ com fibratos, niacina ou inibidores da CYP3A4). - Ezetimiba (bloqueia a absorção de colesterol pela NPC1L1): ↓LDL ~18%. - Inibidores da PCSK9 (evolocumabe, alirocumabe): ↓LDL ~60%; usados na HF ou em pacientes intolerantes a estatinas/de risco muito alto. A inclisirana (siRNA contra a PCSK9) é administrada com menor frequência. - Sequestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam): ↓LDL, mas podem ↑TG; causam distensão abdominal e redução da absorção de vitaminas lipossolúveis e de outros fármacos. - Ácido bempedoico (inibidor da ATP-citrato liase): ↓LDL; pode causar hiperuricemia/gota e ruptura de tendão. - Lomitapida (inibidor da MTP) e mipomerseno (antisense da ApoB) são usados na HF homozigótica; risco de esteatose hepática. - Niacina: ↓LDL modestamente, ↑HDL; rubor (mediado por prostaglandinas; reduzido por ácido acetilsalicílico), hiperglicemia, hiperuricemia. - Fibratos ↓TG principalmente, com efeito mínimo sobre o LDL.

**Pontos-chave para provas** - O LDL carrega a maior parte do colesterol para os tecidos periféricos; o HDL realiza o transporte reverso do colesterol. - A ApoB-100 é o ligante do receptor de LDL; a ApoE é o ligante para a captação de remanescentes (IDL/remanescentes de quilomícrons). - Xantomas tendíneos + LDL elevado = pense em hipercolesterolemia familiar.