epistasia

**Definição:** A epistasia ocorre quando o(s) alelo(s) de um lócus gênico alteram, suprimem ou mascaram a expressão fenotípica de alelos em um segundo lócus, distinto. O gene que mascara é "epistático"; o gene mascarado é "hipostático". Não confunda com dominância (interação entre alelos no MESMO lócus).

**Mecanismo:** Os genes frequentemente atuam na mesma via bioquímica ou cascata regulatória. Se o produto de um gene a montante não é funcional, os genes a jusante não conseguem manifestar seus efeitos, qualquer que seja o genótipo deles.

**Exemplos clássicos:** - **Fenótipo Bombay (hh):** O gene H (FUT1, fucosiltransferase) produz o antígeno H, que é o precursor dos antígenos A e B. Indivíduos hh não têm antígeno H, portanto os antígenos A e B não podem ser produzidos, mesmo que carreguem os alelos IA ou IB. Tipam como O (sem A, B ou H nas hemácias), mas têm anticorpos anti-A, anti-B E anti-H no soro. Só podem receber sangue de outros doadores Bombay. Como carregam IA ou IB, podem transmitir esses alelos aos filhos, de modo que pais com tipo O podem ter um filho AB ou A/B. - **Cor da pelagem em labradores:** O lócus E (deposição de pigmento) é epistático ao lócus B (preto vs marrom). Cães ee são amarelos independentemente do genótipo B. - **Albinismo:** A deficiência de tirosinase mascara os genes de outros pigmentos. - **Genética do câncer:** Mutações na mesma via (p. ex., RAS e depois os efetores a jusante) mostram relações epistáticas. A letalidade sintética (p. ex., inibidores de PARP em tumores com mutação de BRCA) é um tipo relacionado de interação genética.

**Proporções genéticas:** A epistasia modifica a proporção mendeliana clássica 9:3:3:1 do di-hibridismo. Exemplos: 9:3:4 (epistasia recessiva), 12:3:1 (epistasia dominante), 9:7 (ação gênica complementar), 15:1 (genes duplicados).

**Comparações de alto rendimento:** - **Epistasia:** interação entre lócus diferentes (um mascara o outro). - **Dominância:** interação entre alelos no mesmo lócus. - **Pleiotropia:** um gene, múltiplos efeitos fenotípicos (p. ex., síndrome de Marfan). - **Heterogeneidade de lócus:** mutações em lócus diferentes produzem o mesmo fenótipo (p. ex., esclerose tuberosa, retinite pigmentosa). - **Herança poligênica:** muitos genes contribuem de forma aditiva para uma característica (p. ex., altura). - **Expressividade variável / penetrância incompleta:** podem resultar em parte de genes modificadores (efeitos epistáticos) e do ambiente.

**Significado clínico:** Explica a herança inesperada de tipos sanguíneos (Bombay), diferenças na gravidade da doença entre pessoas com a mesma mutação primária (genes modificadores, p. ex., gravidade da doença pulmonar na fibrose cística, ou gravidade da β-talassemia modificada por variantes da α-globina ou de BCL11A/HbF) e interações gene–gene em doenças complexas.

**Dica de prova:** Se uma questão descrever pais com aparente sangue tipo O com um filho tipo A, B ou AB, ou um paciente com sangue tipo O que tem anticorpos anti-H e reage com todos os tipos ABO, pense em fenótipo Bombay e epistasia.