desequilíbrio de ligação
Resumo
O desequilíbrio de ligação (DL) é a associação não aleatória de alelos em dois ou mais locos em uma população, ocorrendo com mais ou menos frequência do que o esperado ao acaso, dadas as frequências alélicas individuais. É distinto da ligação (linkage), que se refere à proximidade física dos genes em um cromossomo. O DL é comumente cobrado no USMLE no contexto das associações de HLA com doenças autoimunes.
Detalhes
O desequilíbrio de ligação descreve um fenômeno da genética de populações em que alelos específicos em dois locos diferentes ocorrem juntos no mesmo cromossomo com mais frequência (ou menos frequência) do que o previsto pela segregação aleatória com base em suas frequências alélicas individuais. Isso ocorre porque alelos fisicamente próximos em um cromossomo tendem a ser herdados juntos, mas o DL também reflete a história da população, pressões seletivas, efeitos do fundador e deriva genética, e não apenas a ligação física.
Principais distinções: a ligação (linkage) refere-se a genes localizados próximos um do outro em um cromossomo, o que os torna propensos a serem herdados juntos (medida pela frequência de recombinação). O desequilíbrio de ligação refere-se a frequências alélicas nesses locos que se desviam do que o equilíbrio de Hardy-Weinberg preveria para locos independentes.
Matematicamente, o DL é quantificado por D = pAB - pApB, em que pAB é a frequência observada do haplótipo AB e pApB é a frequência esperada se os alelos fossem independentes. D' ou r² são medidas normalizadas usadas para comparar o DL entre estudos.
Relevância clínica/para provas: o DL é classicamente cobrado por meio das associações de genes HLA com doenças autoimunes e inflamatórias (p. ex., HLA-B27 com espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite psoriásica, artrite associada à doença inflamatória intestinal; HLA-DR3/DR4 com diabetes tipo 1; HLA-DQ2/DQ8 com doença celíaca). Esses alelos HLA estão em desequilíbrio de ligação com outros genes da região do MHC que podem ser as verdadeiras variantes causadoras da doença, ilustrando por que o DL dificulta a identificação de variantes causais em estudos de associação genética.
O DL diminui ao longo das gerações devido à recombinação, e sua extensão pode ser usada para mapear genes associados a doenças (os estudos de associação genômica ampla dependem de blocos de DL para restringir as regiões genômicas candidatas). Gargalos populacionais e efeitos do fundador podem criar padrões fortes de DL úteis para estudar mutações de doenças em populações geneticamente isoladas (p. ex., estudos da população judaica asquenazi).
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- Thompson & Thompson Genetics in Medicine
- Kaplan USMLE Step 1 Lecture Notes: Biochemistry and Medical Genetics
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