heteroplasmia

**Definição:** Heteroplasmia = mistura de mtDNA mutado e selvagem na mesma célula/tecido/indivíduo. Contrasta com a *homoplasmia*, na qual todas as cópias de mtDNA são idênticas (todas normais ou todas mutantes).

**Fisiopatologia:** - Cada célula contém centenas a milhares de mitocôndrias, cada uma com múltiplas cópias de mtDNA circular (37 genes: 13 proteínas da cadeia transportadora de elétrons, 22 tRNAs, 2 rRNAs). - Os oócitos contêm cerca de 100.000 ou mais cópias de mtDNA. Durante a oogênese, o **gargalo mitocondrial** (redução acentuada do número de cópias de mtDNA nas células germinativas primordiais/oócitos iniciais) seguido de segregação aleatória (segregação replicativa) leva a cargas mutantes amplamente variáveis entre os filhos de uma mesma mãe. - Durante a mitose, as mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente para as células-filhas (segregação mitótica); assim, a carga mutante pode variar ao longo do tempo e diferir entre os tecidos. - **Efeito limiar:** Os sintomas surgem apenas quando a proporção de mtDNA mutante excede um limiar específico do tecido (frequentemente ~60-90%). Tecidos com alta demanda oxidativa (encéfalo, músculo esquelético e cardíaco, retina, rim, órgãos endócrinos) são os mais vulneráveis e têm limiares mais baixos.

**Herança e significado clínico:** - **Herança materna (matrilinear):** As mitocôndrias do espermatozoide geralmente são degradadas após a fecundação. Mães afetadas podem transmitir a todos os filhos (homens e mulheres), mas apenas as mulheres afetadas a transmitem adiante. Um pai afetado não transmite. - Resulta em **expressão variável, gravidade variável e penetrância incompleta** dentro das famílias, inclusive entre irmãos. - A carga mutante pode mudar com a idade (frequentemente aumentando em tecidos pós-mitóticos, como músculo e neurônios); assim, a doença pode ser progressiva e de início tardio.

**Doenças mitocondriais clássicas (alto rendimento):** - **MELAS:** Miopatia mitocondrial, Encefalopatia, Acidose Láctica, episódios semelhantes a AVC (Stroke-like episodes) (comumente m.3243A>G no MT-TL1, gene do tRNA-Leu). - **MERRF:** Epilepsia Mioclônica com fibras vermelho-rasgadas (Ragged-Red Fibers) (MT-TK, tRNA-Lys). - **Síndrome de Leigh:** Encefalopatia necrosante subaguda em lactentes (pode ser por mtDNA ou DNA nuclear). - **Síndrome de Kearns-Sayre:** Oftalmoplegia, retinopatia pigmentar, bloqueio da condução cardíaca, início antes dos 20 anos (geralmente uma grande deleção esporádica do mtDNA). - **LHON (neuropatia óptica hereditária de Leber):** Perda visual central bilateral, indolor e subaguda, em homens jovens; frequentemente homoplásmica, com penetrância incompleta e predomínio masculino. - **NARP:** Neuropatia, Ataxia, Retinite Pigmentosa (MT-ATP6). Uma carga mutante maior (>90%) causa síndrome de Leigh, o que é um exemplo clássico de como a carga determina o fenótipo.

**Pistas diagnósticas:** - **Biópsia muscular:** Fibras vermelho-rasgadas na coloração tricrômico de Gomori modificado (acúmulo subsarcolemal de mitocôndrias anormais); também fibras COX-negativas. - Lactato e piruvato séricos elevados, especialmente após o exercício. - Teste genético: sequenciamento do mtDNA, preferencialmente em tecido afetado (músculo), pois a carga mutante no sangue pode ser baixa ou diminuir com a idade.

**Pontos-chave para a prova:** - A heteroplasmia explica por que um heredograma mitocondrial (de herança materna) mostra gravidade variável entre os familiares afetados. - Um "padrão de herança materna com expressão variável" é a pista do enunciado. - Não confundir com **mosaicismo** (diferenças no DNA nuclear entre linhagens celulares) ou **imprinting genômico** (expressão gênica conforme a origem parental, como na síndrome de Prader-Willi/Angelman). - O manejo é em grande parte de suporte (CoQ10, L-carnitina, riboflavina e outros cofatores; evitar toxinas mitocondriais, como valproato, na suspeita de doença por POLG). A terapia de substituição mitocondrial (p. ex., transferência pronuclear) é uma estratégia emergente para prevenir a transmissão.