mutação de perda de função
Resumo
Uma mutação de perda de função (LOF, do inglês loss of function) reduz ou elimina a atividade normal de um produto gênico, resultando com frequência em um alelo nulo (amórfico) ou hipomórfico. Essas mutações costumam ter herança recessiva (um alelo normal consegue compensar), embora a haploinsuficiência possa causar fenótipos dominantes se 50% dos níveis de proteína forem insuficientes para a função normal.
Detalhes
As mutações de perda de função diminuem ou abolem a função da proteína por mecanismos como mutações nonsense (códons de parada prematuros), mutações com mudança do quadro de leitura (frameshift), deleções, mutações em sítios de splicing ou mutações missense que rompem domínios estruturais/funcionais críticos. A proteína resultante pode ser não funcional, instável ou estar totalmente ausente (alelo nulo), ou manter função parcial (alelo hipomórfico).
Padrão de herança: A maioria das mutações de perda de função é recessiva, pois uma cópia funcional de um gene geralmente produz proteína suficiente para a fisiologia normal (p. ex., deficiências enzimáticas em doenças metabólicas como a fenilcetonúria, mutações de CFTR na fibrose cística). No entanto, alguns genes são haploinsuficientes — genes sensíveis à dosagem, nos quais 50% dos níveis de proteína são inadequados —, levando à herança dominante (p. ex., mutações do receptor de LDL na hipercolesterolemia familiar, PTEN na síndrome de Cowden, genes supressores tumorais como TP53 e RB1 na hipótese dos dois eventos (two-hit) de Knudson).
O efeito dominante-negativo é um caso especial em que uma proteína mutante não apenas perde a própria função, mas também interfere no produto proteico selvagem (wild-type), muitas vezes em proteínas multiméricas (p. ex., mutações do colágeno na osteogênese imperfeita, mutações de p53 na síndrome de Li-Fraumeni).
Relevância clínica: As mutações de perda de função estão na base de muitas doenças monogênicas e contrastam com as mutações de ganho de função (GOF, do inglês gain of function), que conferem atividade proteica nova ou aumentada (p. ex., oncogenes RAS, mutações de FGFR3 na acondroplasia). Compreender LOF versus GOF é essencial para prever padrões de herança, planejar estratégias de aconselhamento genético e desenvolver terapias direcionadas (p. ex., reposição enzimática para deficiências enzimáticas por LOF versus inibidores de pequenas moléculas para mutações oncogênicas GOF).
Exemplos para as provas: CFTR (fibrose cística, LOF, recessiva), LDLR (hipercolesterolemia familiar, LOF, dominante por haploinsuficiência), genes supressores tumorais (RB1, TP53, APC — a LOF requer inativação em "dois eventos" [two-hit]), fator V de Leiden (GOF, para contraste), proto-oncogene RET (GOF na NEM2, LOF na doença de Hirschsprung — o mesmo gene, com tipos diferentes de mutação causando doenças distintas).
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins Basic Pathology
- Thompson & Thompson Genetics in Medicine
- Molecular Biology of the Cell (Alberts et al.)
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