expansão de repetições de trinucleotídeos
Resumo
Os distúrbios de expansão de repetições de trinucleotídeos resultam da amplificação anormal de uma sequência de 3 nucleotídeos dentro de um gene, levando a repetições instáveis e expansíveis. Esses distúrbios frequentemente apresentam antecipação (gravidade crescente/início mais precoce em gerações sucessivas) e são classicamente lembrados com o mnemônico 'Try hunting for my justice' ou 'X-tra GAG's Fragile'. Os exemplos incluem a doença de Huntington (CAG), a síndrome do X frágil (CGG), a distrofia miotônica (CTG) e a ataxia de Friedreich (GAA).
Detalhes
As doenças de expansão de repetições de trinucleotídeos são causadas pelo aumento do número de repetições em tandem de uma sequência de 3 pares de bases dentro ou próximo de um gene, acima de um limiar normal, levando à disfunção do gene. Essas repetições são instáveis durante a replicação do DNA (especialmente na meiose), causando expansão adicional nas gerações seguintes — fenômeno chamado antecipação genética, observado sobretudo na transmissão paterna da distrofia miotônica e na transmissão materna do X frágil.
Os mecanismos patológicos variam conforme o distúrbio: - Repetições CAG (p. ex., doença de Huntington) codificam trechos de poliglutamina, causando agregação proteica tóxica por ganho de função (neurodegeneração no estriado). - Repetições CGG (síndrome do X frágil) ocorrem na região 5' UTR do gene FMR1, levando a hipermetilação e silenciamento transcricional (perda de função), causando deficiência intelectual, macroorquidia e face alongada com orelhas grandes. - Repetições CTG (distrofia miotônica tipo 1) ocorrem na região 3' UTR do gene DMPK, causando miotonia, catarata, atrofia testicular e defeitos de condução cardíaca. - Repetições GAA (ataxia de Friedreich) ocorrem em um íntron do gene FXN (frataxina), levando a comprometimento do metabolismo mitocondrial do ferro; de forma incomum, trata-se de um distúrbio de trinucleotídeos autossômico recessivo sem antecipação.
Associações de alto rendimento: - Doença de Huntington: repetição CAG, autossômica dominante, cromossomo 4, coreia, demência, atrofia do caudado, antecipação com transmissão paterna. - X frágil: repetição CGG, dominante ligada ao X, gene FMR1, causa mais comum de deficiência intelectual hereditária, antecipação com transmissão materna. - Distrofia miotônica: repetição CTG, gene DMPK, autossômica dominante, atrofia muscular e miotonia. - Ataxia de Friedreich: repetição GAA, gene FXN, autossômica recessiva, ataxia, cardiomiopatia hipertrófica, diabetes mellitus, sem antecipação.
Clinicamente, o tamanho da repetição se correlaciona com a gravidade da doença e a idade de início — as maiores expansões de repetições geralmente causam início mais precoce e fenótipo mais grave, conhecimento cobrado em provas sobre as doenças de repetições de trinucleotídeos e seus modos de herança.
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Robbins Basic Pathology
- UpToDate: Trinucleotide repeat disorders
- Genetics in Medicine, Nussbaum et al.
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