fatores de transcrição

Os fatores de transcrição (FTs) contêm domínios de ligação ao DNA (p. ex., dedo de zinco, hélice-volta-hélice, zíper de leucina, HLH) que reconhecem sequências consenso específicas e domínios de ativação/repressão que interagem com coativadores, correpressores ou com a maquinaria basal de transcrição (RNA Pol II, TFIID etc.) para modular a expressão gênica. Atuam de forma combinatória, integrando sinais de múltiplas vias para determinar padrões de expressão gênica específicos de cada tipo celular e de cada contexto. Exemplos de alto rendimento para as provas: genes HOX (padronização dos membros e do eixo axial; mutações causam malformações de membros), genes PAX (PAX6-aniridia, PAX3-síndrome de Waardenburg), SOX9 (determinação testicular; mutações causam displasia campomélica/reversão sexual), WT1 (tumor de Wilms, síndrome de Denys-Drash), p53 (FT supressor tumoral; síndrome de Li-Fraumeni, gene mais frequentemente mutado no câncer), MYC (oncogene, linfoma de Burkitt t(8;14)), GATA1 (diferenciação eritroide/megacariocítica, associado a leucemias relacionadas à síndrome de Down), FOXP2 (desenvolvimento da linguagem), FOXP3 (desenvolvimento das células Treg; mutações causam síndrome IPEX), proteínas STAT (sinalização JAK-STAT, ativadas por receptores de citocinas, dimerizam e se translocam para o núcleo), NF-κB (inflamação, resposta imune), HIF-1α (resposta à hipóxia, angiogênese via VEGF), CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc, formação da memória) e receptores nucleares de hormônios (receptores de esteroides/tireoidianos que funcionam como FTs ativados por ligante). Clinicamente, mutações em FTs frequentemente causam síndromes com penetrância variável devido à haploinsuficiência ou a efeitos dominantes negativos, e a desregulação dos FTs (superexpressão, translocação ou perda) é um mecanismo comum na oncogênese (p. ex., translocações que criam FTs de fusão em leucemias/sarcomas, como EWS-FLI1 no sarcoma de Ewing e PML-RARA na LPA). Compreender a função dos FTs é essencial para entender biologia do desenvolvimento, genética molecular e patogênese do câncer no Step 1.