FKBP

As FKBPs são uma família de imunofilinas citosólicas que catalisam a isomerização cis-trans de resíduos de prolina (atividade de peptidil-prolil isomerase/rotamase), auxiliando no enovelamento de proteínas. Sua principal relevância clínica está nas interações fármaco-receptor: o tacrolimo (FK506) liga-se à FKBP12, e esse complexo tacrolimo-FKBP12 inibe a calcineurina, uma fosfatase dependente de cálcio/calmodulina. A calcineurina normalmente desfosforila o NFAT (fator nuclear de células T ativadas), permitindo que ele se transloque para o núcleo e promova a transcrição do gene da IL-2. Ao inibir a calcineurina, o complexo tacrolimo-FKBP12 bloqueia a transcrição de IL-2, suprimindo a ativação e a proliferação das células T, com mecanismo semelhante ao da ciclosporina, que, em vez disso, se liga à ciclofilina. O sirolimo (rapamicina) também se liga à FKBP12, mas esse complexo inibe a mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) em vez da calcineurina, bloqueando a resposta à IL-2 e impedindo a progressão da fase G1 para a fase S nas células T, inibindo assim a proliferação das células T sem afetar a produção de IL-2. Clinicamente, o tacrolimo e o sirolimo (ambos fármacos que se ligam à FKBP12) são usados como imunossupressores no transplante de órgãos sólidos para prevenir a rejeição do enxerto. Os principais efeitos adversos do tacrolimo incluem nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hiperglicemia/diabetes e hipertensão, enquanto o sirolimo está associado a mielossupressão, hiperlipidemia e prejuízo na cicatrização de feridas (notavelmente, não é nefrotóxico). Compreender a FKBP é essencial para entender os mecanismos distintos dos inibidores de calcineurina versus os inibidores de mTOR, conceitos frequentemente cobrados nos exames USMLE sobre farmacologia imunossupressora.