inibidores de PCSK9

A PCSK9 (proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) é uma proteína secretada pelos hepatócitos que se liga aos receptores de LDL na superfície celular, promovendo sua degradação nos lisossomos, em vez de sua reciclagem de volta à membrana. Normalmente, os receptores de LDL se ligam às partículas de LDL circulantes, são internalizados e reciclados para remover o LDL do sangue; a PCSK9 interrompe essa reciclagem, reduzindo o número de receptores de LDL disponíveis e, assim, aumentando os níveis séricos de LDL. Os inibidores de PCSK9 são anticorpos monoclonais totalmente humanos (evolocumabe, alirocumabe) que se ligam à PCSK9 circulante, impedindo que ela se ligue aos receptores de LDL. Isso preserva a reciclagem dos receptores de LDL, aumenta a densidade de receptores de LDL hepáticos e potencializa a depuração do LDL-C do sangue, levando a reduções significativas do colesterol LDL (até 50-60%), independentemente do mecanismo das estatinas.

Uso clínico: Indicados para pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou homozigótica, doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) estabelecida que requer redução adicional do LDL, ou intolerância às estatinas. Costumam ser adicionados à terapia com estatina na dose máxima tolerada e/ou ezetimiba. Estudos de desfechos (FOURIER para evolocumabe, ODYSSEY OUTCOMES para alirocumabe) demonstraram redução de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) quando adicionados à terapia com estatina em pacientes de alto risco.

Significado mecanístico: Mutações de perda de função da PCSK9 estão associadas a níveis mais baixos de LDL e redução do risco cardiovascular, fornecendo validação genética para essa classe de fármacos. Por outro lado, mutações de ganho de função causam hipercolesterolemia autossômica dominante.

Efeitos adversos: Geralmente bem tolerados; os mais comuns são reações no local da injeção, nasofaringite e mialgias. Diferentemente das estatinas, não afetam significativamente as enzimas hepáticas nem causam miopatia diretamente, embora possam ser usados em pacientes intolerantes às estatinas.

Administração: Injeção subcutânea a cada 2 semanas (evolocumabe, alirocumabe) ou a cada 4 semanas, dependendo do esquema posológico. Um agente mais novo baseado em siRNA, o inclisirana, atua por um mecanismo diferente (reduzindo a síntese da proteína PCSK9) e é administrado duas vezes ao ano.

Pontos de alto rendimento para provas: Entender o mecanismo da PCSK9 na degradação do receptor de LDL, contrastar com as estatinas (que inibem a HMG-CoA redutase, aumentando a expressão do receptor de LDL via SREBP) e reconhecer os inibidores de PCSK9 como terapia adjuvante para redução do LDL em pacientes cardiovasculares de alto risco.