ITRN

Mecanismo: os ITRN são análogos sintéticos de nucleosídeos/nucleotídeos que precisam ser fosforilados no meio intracelular para se tornarem formas trifosfatadas ativas. Uma vez ativados, inibem de modo competitivo a transcriptase reversa do HIV e são incorporados à cadeia de DNA viral em crescimento, causando terminação da cadeia por não terem o grupo 3'-OH necessário para a continuação da elongação.

Principais fármacos: Zidovudina (AZT) - primeiro antirretroviral aprovado, usado na prevenção da transmissão vertical; associada à supressão da medula óssea (anemia, neutropenia) e à miopatia. Lamivudina (3TC) - bem tolerada, também ativa contra o HBV. Entricitabina (FTC) - semelhante à lamivudina, combinada com tenofovir nos esquemas de PrEP (Truvada). Tenofovir (TDF/TAF) - análogo de nucleotídeo, associado à nefrotoxicidade e à redução da densidade óssea (mais com o TDF do que com o TAF). Abacavir - risco de reação de hipersensibilidade, fortemente associada ao alelo HLA-B*5701 (é necessária a triagem antes de iniciar). Didanosina (ddI) e estavudina (d4T) - agentes mais antigos, em grande parte descontinuados por toxicidade (pancreatite, neuropatia periférica, acidose láctica/lipodistrofia por toxicidade mitocondrial).

Toxicidade de classe: a toxicidade mitocondrial é um efeito adverso marcante em todos os ITRN, devido à inibição da DNA polimerase gama mitocondrial, levando a acidose láctica, esteatose hepática, lipodistrofia, miopatia e neuropatia periférica (especialmente com ddI e d4T).

Uso clínico: os ITRN costumam ser combinados com um inibidor da integrase (INSTI, inibidor da transferência de fita da integrase), um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou um inibidor de protease como parte da terapia antirretroviral combinada (cART) para evitar resistência. As combinações-base mais comuns incluem tenofovir/entricitabina ou abacavir/lamivudina.

Resistência: mutações de resistência na transcriptase reversa (p. ex., M184V com lamivudina/entricitabina, K65R com tenofovir) podem reduzir a eficácia; as mutações dos análogos da timidina (TAMs) com zidovudina/estavudina podem causar resistência cruzada.

Relevância para as provas: conheça o mecanismo (terminação da cadeia), os principais efeitos adversos de cada fármaco (zidovudina - supressão da medula óssea, abacavir - reação de hipersensibilidade e teste de HLA-B*5701, tenofovir - toxicidade renal/óssea) e o tema geral da toxicidade mitocondrial que distingue os ITRN dos ITRNN (que inibem a transcriptase reversa por um sítio alostérico diferente, sem terminação da cadeia, e cujos efeitos de classe incluem hepatotoxicidade e exantema).