tolerância central

**Definição:** Tolerância central = deleção ou inativação de linfócitos autorreativos durante o desenvolvimento nos órgãos linfoides primários (centrais). Contrasta com a tolerância periférica (anergia, supressão por Treg, morte celular induzida por ativação, privilégio imunológico), que atua sobre linfócitos maduros na periferia.

**Tolerância central dos linfócitos T (timo):** - Timócitos duplo-negativos (CD4-/CD8-) no córtex rearranjam os genes do TCR (RAG1/2) e depois se tornam duplo-positivos (CD4+/CD8+). - **Seleção positiva (córtex):** As células epiteliais corticais apresentam peptídeo próprio no MHC. Os timócitos precisam se ligar ao MHC próprio com pelo menos baixa afinidade; os que não conseguem morrem por negligência. Determina a restrição pelo MHC: MHC II -> CD4+; MHC I -> CD8+. - **Seleção negativa (junção corticomedular/medula):** As células epiteliais tímicas medulares (mTECs) e as células dendríticas apresentam autoantígenos. Os timócitos que se ligam com alta afinidade sofrem apoptose (envolve Bim). Algumas células CD4+ autorreativas são desviadas para células T reguladoras FoxP3+ (nTregs). - **AIRE (regulador autoimune):** Fator de transcrição nas mTECs que induz a expressão de antígenos específicos de tecidos periféricos (p. ex., insulina, tireoglobulina), de modo que os linfócitos T reativos a eles sejam deletados. Mutação -> **APS-1 (APECED):** candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo, insuficiência adrenal (síndrome poliglandular autoimune tipo 1). - **Mutação de FoxP3** -> IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X), um defeito de Treg (mais um defeito de tolerância periférica, mas uma associação de Treg de alto rendimento).

**Tolerância central dos linfócitos B (medula óssea):** - Linfócitos B imaturos que expressam IgM de superfície encontram autoantígenos na medula óssea. - A ligação forte a autoantígeno multivalente leva a: (1) **edição do receptor** (novo rearranjo da cadeia leve via RAG; resposta de primeira linha), (2) **deleção clonal** (apoptose) se a edição falhar, ou (3) **anergia** se a ligação for mais fraca/antígeno solúvel. - As células que escapam são reguladas adicionalmente na periferia.

**Significado clínico:** - A falha da tolerância central contribui para a autoimunidade (APS-1; provavelmente contribui para DM1, EM e outras por risco poligênico, p. ex., menor expressão tímica de insulina com certos alelos de INS VNTR). - Como a tolerância central é incompleta (nem todos os autoantígenos são expressos no timo/medula óssea), a tolerância periférica é necessária como reserva. - Síndrome de DiGeorge (deleção 22q11, hipoplasia tímica) -> deficiência de linfócitos T; a seleção tímica anormal também pode aumentar o risco de autoimunidade. - A seleção tímica é um tema clássico de prova: cerca de 95% ou mais dos timócitos morrem no timo (por negligência ou seleção negativa).

**Mnemônico de alto rendimento:** Positive selection = "Positive for MHC recognition" (córtex); Negative selection = "Negative for self-reactivity" (medula). Central = "Control the generation" (timo/medula óssea); Peripheral = "Policing the mature cells." [Seleção positiva = positiva para reconhecimento do MHC; seleção negativa = negativa para autorreatividade; central = controla a geração; periférica = vigia as células maduras.]