RAG

RAG1 e RAG2 são enzimas específicas dos linfócitos que iniciam a recombinação V(D)J, o processo pelo qual os segmentos gênicos das imunoglobulinas e do receptor de células T (Variable, Diversity, Joining) são rearranjados para gerar a enorme diversidade de receptores de antígenos necessária à imunidade adaptativa. As proteínas RAG reconhecem sequências sinal de recombinação (RSS) que flanqueiam os segmentos gênicos V, D e J e introduzem quebras de fita dupla no DNA, que são então reparadas pela maquinaria de junção de extremidades não homólogas (NHEJ), incluindo proteínas como Artemis, DNA-PKcs, XRCC4 e DNA ligase IV. Mutações completas de perda de função em RAG1 ou RAG2 resultam em falha da maturação dos linfócitos B e T, levando à SCID T-B-NK+, uma imunodeficiência com risco de vida que se manifesta na lactância com infecções graves recorrentes, déficit de crescimento e ausência da sombra tímica na radiografia de tórax. Mutações parciais (hipomórficas) de RAG podem causar a síndrome de Omenn, caracterizada por eritrodermia, linfadenopatia, eosinofilia e IgE elevada, devido à função residual, porém desregulada, das células T, com células T oligoclonais e autorreativas. O diagnóstico envolve citometria de fluxo mostrando ausência de células B e T com células NK normais ou elevadas, e o teste genético confirma mutações em RAG1/RAG2. O tratamento requer transplante de células-tronco hematopoéticas, e a deficiência de Artemis (um defeito da NHEJ a jusante) apresenta-se de forma semelhante, mas com radiossensibilidade adicional. Este tema é muito cobrado no USMLE Step 1 em imunologia, particularmente para distinguir os tipos de SCID e compreender os mecanismos da recombinação V(D)J.